33岁男性患者因“心前区不适、头痛6个月”入院。已知患者哥哥有家族倾向的“双侧肾上腺嗜铬细胞瘤”，再结合患者腹部B超“双侧肾上腺低回声占位病变”诊断为多发性内分泌肿瘤，手术后进一步确诊为MEN-Ⅱa型。此病的临床表现有哪些?依靠基因诊断是否靠谱?如何治疗和预后?详见以下病例——

        【病例资料】

        主诉：发现双侧肾上腺占位5年，心前区不适、头痛6个月。

        现病史：患者1999年因哥哥在外院诊断为“双侧肾上腺嗜铬细胞瘤”进行手术治疗，了解到此病有家族倾向，故来我院内分泌科就诊。患者当时无任何不适症状，查24小时尿儿茶酚胺(CA)，肾上腺素水平(E)升高(11.36μg/24h)，去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)水平正常。CT示双侧肾上腺结节样改变。2000年复查24小时尿CA(NE：65.08μg/24h，E：20.35μg/24h，DA：785.08μg/24h)，血CA：633.9pg/ml。患者无明显症状，故不愿意接受手术治疗，一直门诊随诊。2004年6月患者无明显诱因在单位突然出现心前区不适、枕部头痛，当时不伴有心悸，未测血压，2～3小时后自行缓解。上述症状频繁出现，患者为此就诊入院。近5年来大便次数明显增多，2～3次/天，伴有多饮多尿。

        【体格检查】

        一般情况：体温：37.5℃，心率：80次/分，血压：135/90mmHg，呼吸25次/分，瘦长体形，肢体末梢偏冷，余未见异常。

        【辅助检查】

        实验室检查：血常规、尿常规、肝肾功能检查未见明显异常，内分泌检查结果见表1。

        表 内分泌检查结果

        奥曲肽显像：静脉注射示踪剂后1小时、4小时行全身及局部TCT+ECT融合显像，可见：右侧两个及左侧一个肾上腺多发增高区，为生长抑素高表达之病变。全身核素骨扫描：未见异常。

        影像学检查：

        腹部B超：双侧肾上腺低回声占位病变。甲状腺超声：结节样占位病变。

        CT：1999年CT：双肾上腺区结节影(图30-1)。2004年CT：双侧肾上腺区均可见类圆形占位，右侧大小约5cm×6cm，左侧大小约3cm×4cm，增强后不均匀强化(图30-2)。

        图30-1 4年前肾上腺CT

        图30-2 肾上腺CT

        【术前诊断】

        多发性内分泌肿瘤(MEN-Ⅱ型)

        双侧肾上腺嗜铬细胞瘤

        甲状腺髓样癌

        甲状旁腺功能亢进

        【治疗经过】

        口服酚苄明30mg/d，进行术前准备3周，体重增加约2公斤，有明显鼻塞症状，肢体末梢变暖。血压及心率稳定。于2004年12月9日行全麻下经腹膜后入路腹腔镜双侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，术中切除右侧肾上腺肿瘤4枚，左侧肿瘤1枚。病理报告示“嗜铬细胞瘤”，2004年12月13日患者痊愈出院。

        2005年1月20日在我院血管外科行甲状腺癌根治术+甲状旁腺次全切除，术后病理报告示“双侧甲状腺髓样癌，双侧甲状旁腺增生”。

        【术后诊断】

        多发性内分泌肿瘤(MEN-Ⅱa型)

        嗜铬细胞瘤(双侧多发)

        双侧甲状腺髓样癌

        双侧甲状旁腺增生

        【讨论内容】

        文献综述及专家点评：

        多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasms，MEN)：为常染色体显性遗传病。分以下四型：

        MEN-Ⅰ型，又称Wermer综合征，包括垂体、甲状旁腺和胰腺的肿瘤。

        MEN-Ⅱa型，又称Sipple综合征，包括嗜铬细胞瘤(或肾上腺髓质增生)，甲状腺髓样癌、甲状旁腺肿瘤。

        MEN-Ⅱb型，除MEN-Ⅱa型的肿瘤外，还可以患多发性皮肤或黏膜神经瘤。

        MEN-Ⅲ型，甲状旁腺瘤和乳头状甲状腺癌。

        以下有关MEN-Ⅱ型进行相关综述：

        1. 遗传学特点

        MEN-Ⅱ 型可按临床表现分为MEN-Ⅱa型、MEN-Ⅱb型及仅表现为甲状腺髓样癌的亚型。MEN-Ⅱ 型是一种常染色体显性遗传病，其基因定位在第10号染色体上。MEN-Ⅱa型的突变95%发生在5个编码半胱氨酸的密码子上：第10外显子的第609、611、618、620密码子及第11外显子上的第634密码子。其中，第634密码子的突变是主要的，占全部突变的73%～85%。MEN-Ⅱb型的突变多发生在第16外显子上的第918密码子，即在细胞内酪氨酸激酶区域内，使蛋氨酸变成苏氨酸。

        2. 临床表现

        MEN-Ⅱ型多于青少年发病，其中MEN-Ⅱb型起病更早。MEN-Ⅱa型是最常见的类型，表现为甲状腺髓样癌合并嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤。MEN-Ⅱb型患者还包括特征性的表现，比如马方综合征体形、多发的黏膜神经瘤，以及骨骼肌肉的改变。MEN-Ⅱb型患者很少出现甲状旁腺病变。

        MEN-Ⅱ型多有家族史，主要病变是甲状腺髓样癌，约占80%～90%，一般出现在嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)之前，其发病的主要特征是双侧和多中心病变。MEN-Ⅱ型患者的嗜铬细胞瘤多为良性，大多数为双侧及多中心病变，典型症状为阵发性高血压，伴有头痛、心悸、多汗。肾上腺外及恶性嗜铬细胞瘤少见。MEN甲旁亢与一般的甲旁亢相似。

        3. 诊断

        MEN-Ⅱ型的诊断主要依赖于临床表现、内分泌检查及影像学检查。甲状腺髓样癌由于分泌大量降钙素使血浆降钙素水平明显升高，是本病的一个重要特点和标志，所以降钙素的测定，特别是五肽胃泌素刺激试验，可早期诊断原发或复发性的甲状腺髓样癌。

        基因诊断已经成为诊断MEN-Ⅱ型可靠的方法，能够做到早期诊断。RET基因检测阳性的患者都会发生甲状腺髓样癌，故主张对RET基因检测阳性的患者进行预防性甲状腺切除手术，而阴性的患者则不再需要进一步的基因和生化检查。

        对于肾上腺嗜铬细胞瘤，内分泌检查包括24小时尿儿茶酚胺或其代谢产物-甲氧基-4-羟基-扁桃酸或间甲肾上腺素的测定，血浆间甲肾上腺素的测定具有更高的敏感性。131I-MIBG核素显像可以帮助定性诊断嗜铬细胞瘤。CT和超主要用于定位。

        建议对如下可疑病例应进行筛查：①患有甲状腺髓样癌或出现两种或两种以上与MEN-Ⅱ型相关的内分泌肿瘤者;②年龄小于30岁，出现一种与MEN-Ⅱ型相关的内分泌肿瘤者;③有黏膜神经瘤及马方综合征体形者;④有MEN-Ⅱ型或甲状腺肿大或高血压家族史者。

        4. 治疗及预后

        MEN-Ⅱ型主要依靠手术治疗。如发现有嗜铬细胞瘤，应先行肾上腺手术，否则其他手术可诱发致死性的严重高血压发作。术前需进行α受体阻滞剂准备。MEN-Ⅱ型中的嗜铬细胞瘤多为双侧病变且多为良性，故可只行嗜铬细胞瘤切除，尽量保留正常的肾上腺组织。近来，腹腔镜手术以其微创优势而得到迅猛发展，已经被用于嗜铬细胞瘤的切除，包括双侧切除及部分切除。术中的血流动力学变化及并发症与开放手术没有明显差异。

        切除嗜铬细胞瘤后，应及时治疗甲状腺髓样癌及甲状旁腺功能亢进。甲状腺髓样癌应行甲状腺全切或次全切除，使术后降钙素水平正常。术后监测血浆降钙素水平，以了解有无肿瘤残留。血降钙素水平高或刺激试验阳性，说明仍有过多分泌降钙素病变的存在。

        MEN-Ⅱ型预后比较好，影响其预后的主要病变是甲状腺髓样癌。甲状腺髓样癌第1次术后，血降钙素水平持续增高不伴有其他疾病者，10年生存率为6%。但如首次手术已有包膜浸润，则提示手术效果不良。