Blood：SETD2突变会损害DNA的损伤识别，导致白血病患者对化疗产生耐药性。
SETD2突变导致对损伤DNA的药物(阿糖胞苷、6-巯基鸟嘌呤、阿霉素和依托泊苷)产生耐药性，但对非损伤DNA的药物(左旋天冬酰胺)则没有影响。
中心点：
SETD2突变，可导致白血病患者对DNA损伤性化疗产生耐药性。
低水平H3K36me3可减弱DNA损伤反应，增加突变概率，是H3K36me3去甲基化酶抑制剂的潜在靶点。
摘要：
SETD2，编码H3K36me3转移酶，其突变常发生于复发性急性淋巴细胞白血病和MLL重组急性白血病患者。
现研究人员在同基因型白血病细胞系和敲除Setd2的白血病小鼠模型中研究SETD2突变对化疗敏感性的影响。
SETD2突变导致对损伤DNA的药物(阿糖胞苷、6-巯基鸟嘌呤、阿霉素和依托泊苷)产生耐药性，但对非损伤DNA的药物(左旋天冬酰胺)则没有影响。
H3K36me3参与DNA损伤反应通路，SETD2突变会损伤DNA损伤应答反应(DDR)，钝化由细胞毒性化疗药物诱导的细胞凋亡。
H3K36me3高水平的基因区域突变概率低，而随着SETD2突变的发生，突变的概率增高。
在小鼠模型，杂合失活Setd2会缩短MLL-AF9诱导的白血病的潜伏期，并对阿糖胞苷治疗产生耐药性，而纯合丢失(Setd2)可延缓白血病的发生。
JIB-04(H3K9/36me3去甲基化酶KDM4A抑制剂)可恢复H3K36me3水平以及对阿糖胞苷的敏感性。
综上所述，SETD2突变是对DNA损伤性化疗产生耐药性的一种机制。为SETD2突变的白血病患者提供一种新的潜在治疗方案。
原始出处：
Brenton G. Mar，et al.SETD2 alterations impair DNA damage recognition and lead to resistance to chemotherapy in leukemia.Blood.October 10，2017. https：//doi.org/10.1182/blood-2017-03-775569
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