神经外科

中枢神经系统疾病领域 7 月重磅突破盘点

作者:佚名 来源:学术经纬 日期:2017-08-01
导读

          淀粉样蛋白沉积 (amyloid plaque) 和神经纤维缠结 (neurofibrillary tangle)是阿兹海默病 (Alzheimer's Disease,AD) 患者大脑组织中的重要病理特征。Tau 蛋白是构成神经纤维缠结的主要成份。对 Tau 缠结研究的一个重要障碍是患者组织中 Tau 缠结的结构一直没有得到解析。

阿兹海默病患者组织中的 Tau 纤维结构获得解析

        淀粉样蛋白沉积 (amyloid plaque) 和神经纤维缠结 (neurofibrillary tangle)是阿兹海默病 (Alzheimer's Disease,AD) 患者大脑组织中的重要病理特征。Tau 蛋白是构成神经纤维缠结的主要成份。对 Tau 缠结研究的一个重要障碍是患者组织中 Tau 缠结的结构一直没有得到解析。近日在《自然》杂志上发表的研究中,英国研究人员运用冷冻电镜(cryo-electron microscopy)技术成功以 3.4~3.5Å的分辨率对 AD 患者大脑组织中 Tau 纤维的结构进行解析并且建立起蛋白原子结构模型。这一研究进展不但会促进对 AD 的研究,而且会帮助其它在大脑组织中出现 Tau 缠结的神经退行性疾病的研究。

胶质细胞功能异常可能是导致精神分裂症的原因

        精神分裂症 (schizophrenia) 影响全球约 2100 万人的生活,但是它的病因并不明确。过去对精神分裂症病因的研究大多注重于对大脑中神经元功能的研究。最近在《细胞》杂志上发表的研究提出了一个新的观点,那就是精神分裂症产生的原因是由于大脑中的胶质细胞功能失常。研究人员将从精神分裂症患者和对照志愿者身上获得的诱导多能干细胞 (induced pluripotent stem cells) 分化成胶质祖细胞 (glial progenitor cells),然后将它们注射到小鼠大脑中建立起一种人-小鼠嵌合模型。他们发现,从精神分裂症患者身上产生的胶质祖细胞在细胞迁移和分化上都出现失常,导致小鼠大脑中星形胶质细胞(astrocyte) 形态异常和髓鞘形成减少(hypomyelination)。这些小鼠同时表现出与精神分裂症类似的行为特征。这项研究为治疗精神分裂症开辟了一个新的方向。

阿兹海默病和帕金森病病理之间的联系

        日前在《Science Signaling》杂志上发表的研究中,新加坡的研究人员发现导致帕金森病的 LRRK2 基因突变之所以会引发神经细胞毒性,是因为它会促进淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein,APP)的分解。APP 蛋白被 beta- 分泌酶(beta-secretase) 酶切产生淀粉样蛋白 (amyloid) 被很多人认为是 AD 的病因。而 APP 蛋白的细胞内蛋白域 (APP intracellular domain,AICD) 可以转移到细胞核中并且起到调节基因转录的作用。研究人员发现 LRRK2 基因编码的 LRRK2 蛋白激酶能够与 APP 蛋白相结合并且对位于细胞内蛋白域的 Thr668 进行磷酸化。Thr668 的磷酸化会促进 AICD 的产生,增强它调节基因转录的功能并且导致多巴胺神经元的死亡。这项研究意味着帕金森病和阿兹海默病的病理机制之间可能有意想不到的联系。

小胶质细胞对阿兹海默病的影响

        日前在《Nature Genetics》发表的研究中,研究人员通过比较数十万名阿兹海默病患者和健康志愿者的基因序列,发现在 PLCG2、ABI3、和 TERM2 基因上的罕见基因突变与阿兹海默症患病风险相关。这项研究不但发现了与阿兹海默症风险相关的新基因,而且构建了一个对阿兹海默患病风险有重要影响的基因网络。网络中的很多基因在小胶质细胞 (microglia) 中高度表达,意味着小胶质细胞媒介的免疫功能可能在阿兹海默病的发病机制中有重要的作用。

运动神经元疾病和老年痴呆症的新机制

        短串联重复序列 (short tandem repeats,STR) 是以 2~6 个核苷酸为单元重复排列形成的片段,它们在哺乳动物的基因组中非常常见。在 9 号染色体开放阅读框 72(chromosome 9 open reading frame 72,C9orf72)基因非编码区的 GGGGCC 六核苷酸 STR 的重复扩增是导致肌萎缩性侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis,ALS) 和额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia) 最常见的遗传因素。但是科学家们并不了解 C9orf72 基因中六核苷酸 STR 扩增的致病原因。

        近日在《Nature Neuroscience》杂志上发表的一项研究中,英国谢菲尔德大学 (University of Sheffield) 的研究人员发现 C9orf72 基因中六核苷酸 STR 扩增会促进 DNA-RNA 杂合体 (R-loops) 的形成。这会导致 DNA 更容易出现双链断裂 (double strand breaks) 的 DNA 损伤。神经元中 R -loops 的积累会引起 DNA 损伤增加和细胞死亡,从而导致神经退行性疾病的产生。通常细胞发现 DNA 受损时会激活称为 ATM 的信号通路来修复 DNA 损伤。但是 C9orf72 基因片段扩增的另一个后果是导致 ATM 信号通路失常,因此细胞无法正常修复 DNA 损伤。

        这项研究意味着靶向 R -loop 的动态平衡和 DNA 修复机制可能成为治疗 C9orf72 导致的神经退行性疾病的新策略。

        参考资料:

        [1] Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease

        [2] Human iPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia

        [3] Phosphorylation of amyloid precursor protein by mutant LRRK2 promotes AICD activity and neurotoxicity in Parkinson’s disease

        [4] Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer's disease

        [5] C9orf72 expansion disrupts ATM-mediated chromosomal break repair

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