比尔·莫瑞兹(Bill Maurits)坐在费城的一间候诊室里，准备着接受含有上万亿病毒颗粒的静脉注射。他脑子里想：“开始吧!我再也不想等了。”

        莫瑞兹患有 B 型血友病，导致他的身体无法产生一种凝血蛋白：凝血因子 IX，即使是很小的伤口也会造成大量失血。从 10 岁以来，他一直依靠注射“贵到夸张”的替代性蛋白维持生活。他关节因为多次瘀血变得严重损伤。最近，他的左脚踝疼得要命。

        莫瑞兹是一个工程设计师。他加入了一项临床试验，要接受注射病毒载体，里面含有能够产生凝血蛋白因子 IX 的正常基因。结束治疗后 2 个月期间，他都没有再注射过凝血因子 IX 的替代蛋白。1 年过去了，治疗的效果还在维持，他扭伤脚踝或瘀伤时不再流血不止。他认为：“基因疗法起作用了，这是唯一的解释。”

        对像莫瑞兹这样的病人，以及为完善基因疗法奋斗了 30 年的科学家们来说，这些结果无疑是令人满意的。如果基因疗法获得成功，像血友病这样的灾难性的疾病能被一剂治愈，尽管它的价格可能不菲。“但这或许是值得的”，国际血友病联盟(World Federation of Hemophilia)的前主席马克·斯金纳(Mark Skinner)律师说。血友病患者每天的生活都面临巨大挑战。由于体内缺少凝血因子蛋白，任何小伤口和瘀伤都有可能造成危险，未检测到的体内出血会危及生命。基因治疗似乎是一个很好的选择，因为这可能是一次性的“治愈”。

基因疗法 30 年

        莫瑞兹接受的基因疗法来自于一家叫做 Spark 的公司。该公司的总裁兼首席科学官，联合创始人凯瑟琳(Katherine High)博士是一位对遗传疾病基因治疗有着长期兴趣的血液学专家。

        1989 年，凯瑟琳博士作为宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)教授，曾研究分离了犬类的凝血因子 IX 蛋白。在此后的十年间，作为费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia，CHOP)细胞和分子治疗中心的主任，凯瑟琳博士组建了一个多学科科学家和研究人员小组，致力于发现遗传疾病的新基因和细胞疗法，并促进将临床前发现快速转化为临床应用。基因疗法持续有效地治愈了上百只患血友病的狗。但在人体内的尝试却遇到瓶颈。

        1999 年是基因治疗研发历史上悲惨的一年。1999 年 9 月 17 日，18 岁的杰西·盖尔辛格(Jesse Gelsinger)因为肝脏遗传疾病参与宾夕法尼亚大学的一项基因治疗临床试验，后因产生大量免疫反应导致多器官衰竭而死亡。这是公认的基因治疗临床试验中死亡的第一人。同一年，曾接受基因治疗的严重联合免疫缺陷症(SCID)的 9 名婴儿患者中，有 4 名在治疗后 3 至 6 年内被发现患有白血病，再次使基因治疗领域陷入倒退。

        2006 年以后，临床成功使基因治疗重新获得了研究人员的关注。血友病是其中一个重要的领域。2006 年，凯瑟琳博士团队中《自然》期刊发表论文(参考资料 [7])，证实在基因疗法可以提高患者体内凝血因子 IX 的水平，然而该疗效很快就被人体免疫反应破坏了。任何时候有异物进入人体，免疫系统都会攻击外来入侵者。因此患者被基因疗法修正的细胞也受到免疫系统攻击，使得基因疗法的效果降低。免疫反应成了基因治疗的一大难题。

        2010 年，伦敦大学学院(University College London)和孟菲斯圣·裘德医院(St. Jude’s Hospital in Memphis)的研究人员从凯瑟琳博士的失败中汲取了经验。他们使用免疫抑制药物，在恰好的时机用药以控制基因疗法的疗效。然而使用了免疫抑制药物后，即使用上最高剂量的基因疗法产生的疗效仍不够强大。5 名接受试验的患者最终产生了正常人体内 5% 的凝血因子 IX 水平。这一改善离完全治愈还有很大距离。

        2013 年，凯瑟琳博士带着她在费城儿童医院的基因疗法研究团队自立门户，创办了 Spark 公司。很快，跨国医药公司也对基因疗法重拾了兴趣。2014 年，辉瑞(Pfizer)收购了 Spark 基因疗法的商业化权利，辉瑞自己的产品中就包括凝血因子 IX 蛋白(商品名为 BeneFix)。

        凯瑟琳博士带领 Spark 公司寻找一个适当的病毒注射量：既能躲过免疫系统进攻，又能使凝血因子 IX 的水平大为提高。为使目标 DNA 能直接到达合成凝血因子 IX 的肝脏部位，他们重新设计了携带 DNA 的病毒载体。

        转机来自于一位特殊的患者。当时，有文献报道了意大利有一位年轻男子的腿上突然长了一个严重的血块。研究发现，原来他的凝血因子 IX 基因发生了变异，导致过度活跃，造成了他体内的凝血水平相当于正常人的 776%。他的不幸反而成为了凯瑟琳博士团队的意外之喜。他们利用这一个过度活跃的 Padua 基因突变增强了血友病基因疗法的效果。

        在 Spark 的实验室里，一条闪闪发亮的白色走廊两边都是制造病毒颗粒的无菌室。Spark 公司可以在这些病毒载体中植入基因。病毒载体被注入病人体内后就直接到达肝脏细胞，并在那里卸下新的外源 DNA。

        2016 年 7 月，Spark 公司开发的基因疗法 SPK-9001 获得 FDA 突破性疗法认定，最初接受治疗的 4 名患者体内升高的 IX 凝血因子水平少则维持了 7 周，多则维持了 22 周。在接受治疗后的这段观察时间里，他们都不需要接受输液来补充凝血因子。要知道，如果接受传统疗法，在同样的时间段里他们将需要接受 100 多次输液来补充凝血因子!

        2017 年 4 月，Spark 公司公布的最新 1 / 2 期临床数据显示，接受了该基因疗法的 10 名患者体内继续保持着稳定且持久的凝血因子 IX 活性。在这 10 名患者中，9 名患者在接受了基因疗法之后就再也没有接受过凝血因子，另外一名患者同时患有严重的关节炎，在出现持续的关节疼痛后，谨慎起见接受了凝血因子输入。

        根据 Spark 公司 7 月 10 日公布了最新的跟踪数据，5 名患者接受 SPK-9001 试验性基因治疗已经过去 1 年，其中一名患者治疗后已经过去了约 18 个月;所有这些患者在治疗后都已经停止常规凝血因子 IX 输液并且显示出持续增加的 IX 活性水平。

        法国 INSERM 研究机构的基因治疗科学家费德里科·明戈齐(Federico Mingozzi)博士曾说道：“虽然还不能说已经找到了治愈方法，但这是第一次看起来效果不错。真正的创新在于确实显示出持续的疗效。我以前从没见过。”

终点线

        本文开头的工程设计师莫瑞兹就是第一批接受 SPK-9001 基因疗法的 4 名患者之一。负责给莫瑞兹注射基因疗法的费城儿童医院林奇·乔治(Lindsey George)医生说：“试验那天我最兴奋的时刻就是告诉比尔，他的凝血因子水平是多少。”

        乔治说还一个巨大的问题仍然存在：大约 40%的血友病患者不能从该基因疗法中获益。那是因为这种基因疗法使用的病毒类型与自然界存在的感染病毒类似。所以许多人的血液中都有了病毒抗体，可以阻止 Spark 的基因疗法到达肝脏。这部分患者被排除在研究之外。乔治说：“因为这个障碍，还不能认为这是一个现成的疗法。“凯瑟琳博士的团队正在努力解决这个问题，包括释放诱饵病毒以吸收抗体。

        正像 Spark 公司的标语所说的——“我们不跟随脚步，我们创造新的路。”血友病是一种遗传性疾病，所以对付它的最好方法是解决遗传缺陷。这也是 Spark 公司 2013 年创立时的目标。该公司目前的产品线共有 8 种不同的基因疗法，正在进行 4 项临床试验，涵盖遗传性视网膜病变，肝脏介导的遗传病，神经性遗传疾病如亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)。

        我们祝愿 Spark 的血友病基因疗法最终能够达到成功的终点，造福更多的患者。但是对于基因治疗，血友病并不是终点线，这只是一个起跑线。