PALB2突变携带者乳腺癌风险增加8倍
携带PALB2基因遗传性失功能突变的女性，罹患乳腺癌的风险比一般人群增加8倍以上。携带该突变的女性在50岁和70岁之前罹患乳腺癌的累积风险分别为14%和35%
主要研究者、英国剑桥大学的Antonis C. Antoniou博士指出：“根据我们的估算，即使没有乳腺癌家族史，PALB2突变携带者的乳腺癌风险仍然很高，或许有必要在BRCA1和BRCA2基因检测的基础上增加PALB2检测。”
人群中的生殖细胞系PALB2突变率约为0.08%，该突变是一种已知的乳腺癌危险因素。为了更好地描述PALB2突变携带者的终身乳腺癌风险，研究者对154个英国家庭中362名携带PALB2遗传性有害突变(截断、剪接或缺失)的成员进行了分析。该队列包含311名女性，其中229人患有乳腺癌。
在校正其他家族因素之后，研究者发现PALB2突变携带者的乳腺癌风险是1993~1997年期间英国一般人群乳腺癌风险的9.47倍(95% CI：7.16~12.57)。
该风险与年龄呈负相关性，并且也受到乳腺癌家族史的影响。携带该突变的女性，如果一级亲属均未患乳腺癌，则在70岁之前罹患乳腺癌的风险为33%(95% CI：25%~44%)，如果有至少2名一级亲属在50岁之前发生乳腺癌，则风险增至58%(95% CI：50%~66%)。
“尽管本项研究纳入了大多数已被报道的携带PALB2突变的家族，以及很多此前未被报道的携带者家族，但样本量仍然较小。”研究者指出，随着此类突变的筛查逐渐进入临床，将会有更多携带PALB2突变的家族被确认，从而进一步优化风险评估。未来的研究应评价，将针对BRCA2突变携带者的乳腺癌监测应用于PALB2突变携带者，能否改善后者的结局。
本项研究由欧洲研究委员会和另外25个非赢利性组织和政府机构资助。2名作者持有与乳腺癌易感基因相关的专利。所有作者无其他利益冲突披露。
随刊述评：寻求“合成致死”的新机遇
国立老化研究所的Michele Evans博士和Dan Longo博士在随刊述评中指出，上述研究结果为寻求“合成致死性抗癌治疗”带来了新的机遇(N. Engl. J. Med. 2014;371:566-8 [doi: 10.1056/NEJMe1405784])。
合成致死是指2种相关基因通过同时失去功能产生累积效应，引起细胞死亡而不是非致死性改变。鉴于已在其他涉及同源重组的蛋白质中观察到了合成致死现象，PALB2位点失去杂合性有可能导致细胞死亡敏感性增加和PARP抑制。
“通过靶向作用于Fanconi贫血-乳腺癌通路而进行合成致死性乳腺癌治疗，为我们带来了希望，将引导我们探索其他癌症中的DNA修复机制缺陷。”
基于上述发现，携带生殖细胞系PALB2突变的女性将面临与BRCA2突变携带者相当的风险。PALB2编码一种与细胞核中BRCA2结合且共定位的蛋白质，可通过防止DNA损伤和促进修复而抑制肿瘤。
这项研究还表明，与PALB2突变相关的风险“与未知的环境、生活方式或其他遗传因素之间具有协同效应”，因此有必要在家族史和生活方式因素背景下评估风险。
由于本项研究的受试者基本来自同一种族，因此未来有必要观察其他人群中的PALB2突变情况。
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