马里兰州银泉市—美国食品药品管理局(FDA)专家组认为坎格雷洛(cangrelor)临床试验项目存在诸多问题，反对批准这一短效静脉注射用抗血小板药物。

        FDA心血管与肾病药品专家组以7-2的投票结果，反对批准坎格雷洛用于“减少近期未接受噻吩并吡啶类药物治疗的经皮冠脉介入(PCI)治疗患者的死亡、心梗(MI)、支架内血栓(ST)以及缺血引起的血管重建(IDR)” 的适应证申请。专家组还投票一致反对批准坎格雷洛第二项适应证的申请：因手术而中断口服P2Y12抑制剂治疗导致血栓事件(例如ST)风险增加的支架置入患者。

        据生产商Medicines公司称，坎格雷洛是一种静脉内给药的血小板P2Y12抑制剂，半衰期为3~6分钟，在停止输注后1小时内血小板功能可恢复正常。口服P2Y12抑制剂氯吡格雷具有较长的延迟作用，其作用在停药后仍可持续数天。

        PCI适应证的申请是基于国际多中心CHAMPION PHOENIX研究的结果，该研究比较了11,000余例PCI治疗患者应用坎格雷洛和氯吡格雷的情况。坎格雷洛组的主要终点事件(PCI术后48小时内死亡、MI、IDR和ST)发生率为4.7%，而氯吡格雷组为5.9%，前者风险相对减少22%，差异显著(N. Engl. J. Med. 2013;368:1303-13)。PCI开始和术后氯吡格雷给药剂量分别为300或600 mg。

        坎格雷洛组总体出血事件增加(15.6% vs. 11%)，但两组的GUSTO重或中度出血事件、TIMI大出血增加、输血或致命性出血事件均无显著差异。

        PHOENIX研究是在针对稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛/非ST段抬高型MI患者的两项大规模研究CHAMPION PCI(8,667例患者PCI术间应用坎格雷洛和氯吡格雷比较研究)和CHAMPION PLATFORM(5,301例患者PCI术间应用坎格雷洛和安慰剂比较研究)获得阴性结果且提前终止后开展的一项研究。上述研究的终点包括48小时内死亡、MI和IDR复合指标。基于对上述研究结果的分析，对主要终点指标进行校正，纳入了ST和按照MI通用定义的一项MI指标。因此，PHOENIX研究成功与早期PCI和PLATFORM研究失败的最大区别在于，研究者应用不同方法定义和跟踪患者在研究期间出现的MI，并将其作为主要终点指标。

        多位专家称，他们不能无视两项得出阴性结果的研究，质疑PHOENIX能否被视为关键性试验。

        芝加哥大学医学教授Stuart Rich博士称：“考虑到两项失败试验，以及这项试验存在的诸多问题，包括设计、监查、数据安全管理委员会(DSMB)、有效性和安全性的计算等，我更加不能确定其风险-获益情况。”

        同样投反对票的德州大学西南医学中心医学教授James DeLemos博士指出该药物的特点具有吸引力，也承认对于用药时间短、临床终点率较低的药物开展研究存在一些困难，“不过，当我查看整体数据时，包括此前的两项研究，我实在难以相信其风险-获益特征能明确支持临床相关终点指标，我怀疑计算结果是否表明其风险-获益特征支持这一潜在适应证。”

        两位投赞成票的专家之一、专家组主席、旧金山心脏安全性研究联盟学术委员会主席Philip Sager博士则认为，尽管这项临床试验存在一些问题，但终点指标具有临床意义，令他感到欣慰的是，对数据的不同分析表明主要终点指标的确减少，存在净获益。

        FDA审查员对是否批准该药物PCI适应证存在分歧。在专家组会议前的简报中，两位临床审查员写道，他们支持批准PCI适应证，但FDA心血管与肾病药品专家组临床小组组长Thomas A. Marciniak博士反对批准PCI适应证，他认为CHAMPION PHOENIX研究设计存在多项缺陷，包括氯吡格雷剂量的不均衡性，在CHAMPION研究中(包括PHOENIX研究)，氯吡格雷给药存在不适当的延迟。

        FDA审查员不支持批准搭桥手术适应证，原因是药效学试验——BRIDGE研究缺乏临床数据。BRIDGE研究比较了210例在冠脉旁路移植术(CABG)之前停用口服血小板抑制剂而导致血栓事件风险增加的急性冠脉综合征(ACS)或冠脉支架治疗患者应用坎格雷洛或安慰剂的情况。99%的坎格雷洛治疗组患者血小板抑制作用维持在血栓事件(例如ST)风险较低的水平，而安慰剂组仅为19%，差异具有统计学意义(JAMA 2012;307:265-74)。

        然而，专家小组认为该药物不能有效用于这一适应证，尚需进一步开展临床研究以确定该药物的风险-获益特点，这一应用需求在多大程度上未能得到满足也并不明确。

        在Medicines公司会后发布的声明中，董事长兼首席执行官Clive A. Meanwell博士称：“我们仍相信坎格雷洛的安全性和有效性，并期待配合FDA共同完成审评工作。”FDA作出最后决定的期限是4月30日。

        迄今，坎格雷洛尚未在任何国家获批。

        FDA通常会遵循其专家组的建议，专家组成员中已经排除了与会议主题存在潜在利益冲突者，但偶尔也会有一名成员被豁免，不过此次会议没有豁免者参加。