近日，5 名肿瘤免疫疗法先驱荣获沃伦·阿尔珀特奖的新闻刷爆了很多人的朋友圈，大家纷纷为耶鲁陈列平教授等获奖的科学家表示祝贺(相关阅读：祝贺!耶鲁陈列平教授荣获 2017 沃伦·阿尔珀特奖)。同样是在近日，另一则关于肿瘤免疫疗法的新闻也引起了许多关注：一支来自澳大利亚的科研团队通过小鼠模型，发现了用肿瘤免疫疗法治疗乳腺癌的潜在关键。这项重要研究登上了《科学》子刊《Science Translational Medicine》的封面。

        乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。据统计，在包括美国在内的一些发达国家，随着寿命的不断延长，每 8 名女性中，就会有 1 名会罹患乳腺癌。由于并非所有的乳腺癌都能在早期得到诊断，许多患者在确诊时，疾病往往已经进入了中后期，治疗效果不容乐观。在这些乳腺癌中，有一类叫做“三阴性乳腺癌”的亚型。这些乳腺癌的肿瘤表面缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、以及人类表皮生长因子受体(HER2)，因此常见的内分泌疗法或是抗 HER2 疗法对这类患者无能为力。

        那么，肿瘤免疫疗法是否能治疗这类难治的乳腺癌呢?我们先来看看这种疗法背后的原理。目前，两类肿瘤免疫疗法药物广受关注：一类能靶向 CTLA- 4 蛋白，一类能靶向 PD-1/PD-L1 通路。这两类药物也以“免疫检查点抑制剂”这一名称为人所熟知。顾名思义，“免疫检查点”是一类能对免疫系统进行自我检查，防止它过度激活的保护机制。正是由于这种保护机制的存在，人体的免疫系统才不会对自己的细胞、组织和器官进行攻击。然而，一些肿瘤细胞会利用这套机制，逃避免疫系统的监控与攻击，导致肿瘤在人体内疯狂生长。

        可以想象，能抑制这些“免疫检查点”的药物，会擦亮免疫细胞的双眼，使它们不被肿瘤所麻痹，从而激活它们对肿瘤的杀伤能力，起到治疗癌症的效果。在肺癌、膀胱癌等癌症上，这些药物也证实了自己的潜力。至今，已有多款新药得到了美国 FDA 的批准上市。

        但在乳腺癌的治疗上，这类突破性疗法却意外地收效甚微。为此，研究人员做出了一个假设——在其他种类的癌症中，肿瘤细胞往往会产生许多新的突变。这些突变就好像一个个“杀马特”造型，吸引了免疫细胞的注意。因此，免疫疗法在这种突变较多的癌症中，能取得不俗的战绩。然而乳腺癌则不是这样。“乳腺癌的肿瘤极少带有过量突变。”研究人员在论文中说道。这样的肿瘤细胞就好像是茫茫人海中走过的一名路人，很难引起免疫细胞的关注。

        幸运的是，在三阴性乳腺癌里，研究人员发现了一个特性——这类癌症虽然不具有常见的几种治疗靶点，但却往往和 BRCA 突变有着关联。说起 BRCA 突变，关注娱乐动态的读者们想必不会陌生：这种突变会影响 DNA 的自我修复，导致 DNA 里出现错误，增加患癌的风险。好莱坞女星安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)正是由于检测出自身携带的 BRCA 突变，才做了预防性的双乳切除术和卵巢切除术。

        说到这里，一些读者朋友们可能发现了三阴性乳腺癌的治疗关键——乳腺癌难用免疫疗法治疗是因为肿瘤缺乏足够的新突变，但带有 BRCA 突变的三阴性乳腺癌，DNA 发生突变的概率会上升。也许，这些新增的突变足以让免疫细胞更关注肿瘤，并让免疫疗法对乳腺癌产生效果。这也正是研究人员所设想的思路。

        由于人们开展了大量乳腺癌的相关试验，研究人员能很快地从先前的数据中找到了支持这一思路的关键证据——在那些带有 BRCA1 突变的三阴性乳腺癌患者中，从肿瘤部位分离出的浸润性 T 细胞要显著更多，表明免疫系统对这些肿瘤的反应更为强烈。此外，这些浸润性 T 细胞数量的增加，也和 PD-1、CTLA- 4 等关键基因的表达呈正相关。这些数据表明，带有 BRCA1 突变的三阴性乳腺癌患者，的确有潜力从肿瘤免疫疗法受益。

        ▲带有 BRCA1 突变的三阴性乳腺癌患者，肿瘤浸润 T 细胞数量更多(左)，浸润 T 细胞数量和免疫疗法有关的一些关键基因也呈正相关(图片来源：《Science Translational Medicine》)

        为了确认这个假设，研究人员在罹患三阴性乳腺癌的小鼠中同时注射了抗 PD- 1 的抗体以及抗 CTLA- 4 的抗体，想了解两种肿瘤免疫疗法双管齐下的疗效。然而实验结果却让他们大失所望。和对照组相比，接受肿瘤免疫疗法的小鼠生存率竟然没有显著变化!

        这些结果让研究人员百思不得其解：实验失败的原因是由于肿瘤免疫疗法的剂量不够?缺少了其他关键的因素?还是因为这个假设压根就是错的?从先前的资料中，研究人员找到了一个潜在的解释——目前，乳腺癌的标准疗法包括顺铂化疗。这一分子虽然结构简单，却在多种癌症的化疗中起到了很好的效果。与此同时，学界的主流观点认为，化疗杀死的一些肿瘤细胞，会将肿瘤的抗原释放到血液内，方便免疫细胞进行识别，这反过来会增强免疫疗法的效果。或许，为了治疗这种难治的乳腺癌，单纯使用免疫疗法是不够的。

        果不其然。在把顺铂化疗与抗 PD- 1 的抗体、抗 CTLA- 4 的抗体结合起来后，患有三阴性乳腺癌的小鼠的病情得到了很好的控制，效果要远胜于单独使用顺铂化疗，或是两款免疫疗法抗体药物的组合。更有趣的是，这一良好的效果需要这 3 种成分的共同参与。研究人员也发现，单独使用顺铂化疗 + 抗 PD- 1 的抗体，或是顺铂化疗 + 抗 CTLA- 4 的抗体，都无法取得很好的疗效。小鼠的生存率与顺铂化疗相差无几。

        “三阴性乳腺癌与其他类型的乳腺癌相比，无法从靶向疗法中得到类似的生存率改善，”这项研究的主要负责人之一 Geoffrey J. Lindeman 教授说到：“我们的研究表明，通过将抗 PD-1、抗 CTLA- 4 的免疫疗法与化疗相结合，能够让与 BRCA1 突变有关的肿瘤停止生长，并显著延长实验室模型动物的生存期。”

        研究人员们相信，这项研究说明，也许将多种肿瘤免疫疗法与化疗相结合，能够在临床试验里为患者带来更好的疗效。目前，在所能搜索到的 167 项与三阴性乳腺癌治疗的临床试验中，只有 3 项同时涉及了抗 PD- 1 药物与抗 CTLA- 4 药物，尚有较大的开发空间。未来，这一领域的前景值得期待。

        参考资料：

        [1] Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer

        [2] New treatment hope for women with BRCA1 breast cancers