乳腺癌病人脑转移较骨转移和内脏转移少见，但最近研究发现：乳腺癌脑转移发病率呈快速增长趋势，三阴性乳腺癌脑转移发生率为20%，而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%。面对乳腺癌脑转移发病率的快速增长，如何有效诊治备受业内关注。本篇综述将对乳腺癌脑转移的概况、治疗及预后等最新进展进行总结，也对乳腺癌脑转移的诊治进行讨论与展望。

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        1.1发生率

        据统计，约10%~16%乳腺癌病人会出现脑转移。然而16%~30%乳腺癌病人在尸检时发现脑转移。增强MRI、MRI功能成像等灵敏检测方法的高频率使用，一定程度上增加乳腺癌脑转移的发现率。乳腺癌病人和医生对乳腺癌脑转移的意识不断增强，也是乳腺癌脑转移发生率上升的原因之一。

        1.2危险因素

        乳腺癌是脑转移瘤的原发肿瘤之一，引起乳腺癌脑转移的因素很多，主要包括：低年龄(<35岁)、雌激素受体(ER)阴性、孕激素受体(PR)阴性及三阴性乳腺癌等。事实上，原癌基因HER-2阳性的转移性乳腺癌病人比HER-2阴性的病人发生中枢神经系统转移的风险高4倍。国外文献报道：三阴性乳腺癌发生脑转移的比例明显增高，亦证实三阴性亚型为乳腺癌脑转移的危险因素之一。另外，由于曲妥珠单抗等药物的血-脑脊液屏障穿透能力较低，相关药物的使用可能增加乳腺癌病人发生脑转移的风险。

        1.3自然病程

        乳腺癌脑转移较肺、肝、骨转移晚，预后较差，即使给予治疗其中位生存期也仅为2~9个月。如果没有任何治疗的乳腺癌脑转移病人，其生存期仅为4周;如果给予全脑放射治疗(WBRT)和立体定向治疗(SRS)，病人生存期会提高到4~6个月;如果手术切除实体肿瘤，则病人生存期会提高到16个月。

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        2.1局部治疗

        乳腺癌脑转移的局部治疗主要有WBRT、SRS和手术治疗。尽管手术治疗是局限性中枢神经系统受累病人的有效治疗选择，但激素和放射治疗仍是治疗脑转移瘤的主流方法。放射治疗主要以WBRT和SRS为主要放疗手段。WBRT是最早治疗脑转移瘤的非手术治疗方式。研究发现：WBRT可有效控制脑转移瘤进展，但放疗后损伤病人认知功能和降低病人生活质量。WBRT治疗脑转移瘤病人后几个月或几年会出现中度到重度的神经认知功能毒性。SRS是一种治疗乳腺癌脑转移病人非常有前景的治疗方式。研究报道，对于乳腺癌、肺腺癌等中度敏感性肿瘤，建议手术后再行SRS治疗。单独使用SRS治疗那些有着较好预后和转移灶数量有限的病人，会减少发生认知功能障碍的风险。

        最近，Yamamoto等发现不联合使用WBRT，仅单独使用SRS治疗有5~10个转移灶的乳腺癌脑转移病人效果并不差于联合治疗。一项对比WBRT和SRS治疗乳腺癌脑转移病人的Meta分析表明：WBRT并不能延长只有有限数目脑转移灶病人的总生存率;然而，单独使用SRS治疗相比联合SRS和WBRT可减少局部和远处脑转移。

        2.2综合治疗

        2.2.1细胞毒药物治疗：

        WBRT、SRS及手术治疗是乳腺癌脑转移的主要治疗手段，当这些手段无法控制肿瘤进展或因病人体能状态无法承受这些治疗方式时，细胞毒药物治疗显得尤重要。许多化疗药物治疗脑转移瘤时，正常剂量无法通过血-脊液脑屏障，同时，也不清楚脑转移瘤是否干扰血-脑脊液屏障的正常功能。最新研究发现：部分化疗药物可选择性通过血-脑脊液屏障，如卡培他滨、5-氟尿嘧啶、铂类似物、替莫唑胺、拓扑替康和苯达莫司汀可有效抑制肿瘤生长。化疗药物只有进入颅内，才能有效抑制肿瘤细胞生长，研究发现化疗药物通过血-脑脊液屏障的通路主要取决于药物溶解性、血清蛋白结合率和分子重量。

        2.2.2HER-2靶向制剂治疗：

        HER-2靶向药物是一种新型抗肿瘤药物，表现出独特的抗肿瘤效果。HER-2阳性乳腺癌脑转移病人接受HER-2靶向制剂治疗后，可显著延长生存期。曲妥珠单抗是目前治疗乳腺癌较成熟的靶向药物。研究结果表明：曲妥珠单抗可以控制系统性转移和延长病人生存期，但不能控制乳腺癌向颅脑转移。帕妥珠单抗是另一种HER-2靶向药物。一项三期临床试验(CLEOPATRA试验)数据表明：相对安慰剂、对照组(曲妥珠单抗联合多西紫杉醇)，实验组(帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西紫杉醇)治疗HER-2阳性转移性乳腺癌病人，可明显提高其无进展生存期和总生存率。从这项试验发现：加用帕妥珠单抗后，曲妥珠单抗治疗乳腺癌病人，可延迟脑转移的发生。

        T-DM1是一种新型抗体-细胞毒素结合剂，有着良好的抗肿瘤效果，并被批准用于治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移病人。EMILIA临床试验的数据发现：与拉帕替尼和卡培他滨相比，T-DM1可显著提高病人总生存率。拉帕替尼也应用于乳腺癌脑转移治疗，研究发现拉帕替尼联合卡培他滨治疗未接受过任何治疗的HER-2阳性乳腺癌脑转移病人，中枢神经系统反应率为69%，中位无进展生存期为5.5个月，1年生存期超过70%。

        2.2.3新型药物治疗：

        贝发单抗作为一种新型靶向制剂，主要用于治疗原发脑肿瘤。实验数据发现贝发单抗可用于治疗脑转移瘤。一项关于贝发单抗和化疗药物治疗乳腺癌病人的临床试验正在进行(NCT01004172;NCT01281696)。依维莫司可有效治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤。依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨治疗曲妥珠单抗耐药和紫杉醇治疗过的HER-2阳性进展期乳腺癌病人后，可明显延长其无进展生存期。一项评估依维莫司联合长春瑞滨和曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移病人的实验正在进行(NCT01007942)。还有其他潜在的治疗乳腺癌脑转移病人的新型制剂正在临床测试，如尼洛替尼、阿法替尼、TPI-287、GNR1005及ABT-888。

        此外，Malin等报道发现αB-晶状体蛋白是一种三阴性乳腺癌脑转移调节分子，也是一种潜在的肿瘤标志物，为靶向药物研究提供新方向。

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        影响乳腺癌脑转移瘤病人的预后因素：首先是病人体能状态。评估病人体能状态最具代表性的是KPS(KarnofskyPerformanceStatus)评分。KPS评分不仅是影响原发脑肿瘤病人预后的重要因素，同样也是影响乳腺癌脑转移病人生存期的重要预后因素。其次是，病人年龄、病程阶段、雌激素受体状态、原发灶组织病理级别、HER-2状态、转移瘤病灶数量、病灶对放疗的敏感性等。另外，乳腺癌的亚型会影响原发乳腺癌临床病程和预后，同样也影响乳腺癌脑转移瘤病人临床预后。

        研究发现：分子亚型是乳腺癌发展为脑转移后的一个预测因素。明确影响乳腺癌脑转移的预后因素，有助于在治疗选择上做到有的放矢。

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        乳腺癌脑转移多见于乳腺癌晚期病人，自然生存期较短，预后较差。治疗方法虽在进步，但仍很局限。近年，手术治疗脑转移瘤的意识不断增强，但对于脑转移瘤病人选择手术治疗，仍无统一治疗指南，如何选择手术时机，什么样的病人可先选择手术治疗，手术方式如何选择等问题，仍需要大样本临床资料进一步分析。另外，对于乳腺癌脑转移瘤病人的细胞毒药物和靶向药物治疗的研究需继续深入。如何提高现有的细胞毒药物在颅内的药物浓度，有没有更有效的新型化疗药物，目前正在研发的靶向治疗药物及新型药物制剂的临床效果如何等，都是神经外科医生必须思考与解决的难题，更是寄予未来研究更大的期望。