BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂与慢性髓系白血病
BCR-ABL1融合基因是慢性髓系细胞白血病发病机制的必要条件。在高达95%的病例中，t（9；22）（q34；q11）染色体易位会导致BCR-ABL1融合基因（Faderl et al. 1999）。该易位发生在费城染色体（Ph）上。在缺少经典t（9;22）易位的少见慢性粒细胞白血病病例中，其他易位也会导致BCR-ABL1融合基因，这有时会涉及多条染色体。
BCR-ABL1融合基因是慢性髓系细胞白血病发病机制的必要条件。在高达95%的病例中，t(9;22)(q34;q11)染色体易位会导致BCR-ABL1融合基因(Faderl et al. 1999)。该易位发生在费城染色体(Ph)上。在缺少经典t(9;22)易位的少见慢性粒细胞白血病病例中，其他易位也会导致BCR-ABL1融合基因，这有时会涉及多条染色体。
ABL1是一种酪氨酸激酶;在正常细胞中，它在细胞分化和细胞周期调控方面发挥重要作用。BCR-ABL1融合基因导致酪氨酸激酶的组成性激活，从而导致不受控制的细胞增殖。
伊马替尼(imatinib)是第一代ABL酪氨酸激酶抑制剂，2001年被FDA批准用于慢性粒细胞白血病患者;慢性粒细胞白血病的指示包括在新近诊断的成人、儿童患者以及α-干扰素(interferon-alpha)治疗失败后的患者中使用。虽然，伊马替尼治疗后，患者通常可得到有效缓解，但30–40%的患者最终仍需要进一步治疗(Santos et al. 2011)。在很多但不是所有病例中，这是由于在BCR-ABL1融合基因的酪氨酸激酶结构域上发生了点突变，而使蛋白对伊马替尼的抑制变得不敏感。这类疾病进展促进了二线TKIs(酪氨酸激酶抑制剂)的发展：达沙替尼(dasatinib)，尼洛替尼(nilotinib)和伯舒替尼(bosutinib)。达沙替尼和伯舒替尼作为SRC的抑制剂还具有其他优点。
第二代TKIs：达沙替尼，尼洛替尼和伯舒替尼比伊马替尼更有潜力，被开发用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病患者的治疗。达沙替尼、尼洛替尼被批准用于新近诊断的成人慢性粒细胞白血病患者;达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼被批准用于对先前的治疗不耐受和耐药(包括伊马替尼)的成年患者(FDA 2012)。NCCN接受了Soverini等(2011)制定的关于突变特异性的治疗方案的建议(2012)。此推荐是基于以下临床前数据：对于T315I突变、HSCT或临床治疗，对于V299L、T315A和 F317L/V/I/C突变，考虑使用尼洛替尼而不是达沙替尼;对于Y253H，E255K/V和F359V/C/I突变，考虑使用达沙替尼而不是尼洛替尼;而对于所有其他突变，考虑高剂量伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼。
帕纳替尼(ponatinib)是三代TKI，专门针对BCR-ABL1 T315I耐药突变导致的伊马替尼耐药而开发。目前，帕纳替尼正在III期临床试验阶段。
参考文献：NCCN clinical practice guidelines in oncology: Acute Lymphoblastic Leukemia(2016.V1)
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