布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体(BCR)信号通路的关键调节因子,在不同类型恶性血液病中广泛表达,参与B细胞的增殖、分化与凋亡，因此被作为治疗恶性血液肿瘤的重要靶点。关于BTK这一神奇因子，你了解多少呢?

一、BTK的结构

人BTK基因的染色体定位为Xq21 .3~Xq22，基因全长37 .5 kb，编码659个氨基酸。从N-末端开始，依次为PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和SH1结构域5个主要结构域(图1)。

图1 BTK激酶结构

PH结构域通过识别并结合磷脂肌醇三磷酸将BTK募集到细胞膜上, 参与胞外刺激引发的信号转导。TH结构域由BTK motif 和富含脯氨酸区域两部分组成。SH3结构域能特异识别TH结构域中富含脯氨酸片段，诱发分子内折叠。SH1激酶区内有ATP，结合基序GTGQFG和自身磷酸化位点。这些结构域通过识别并结合多种信号分子，为BTK参与多种信号通路奠定基础。

二、BTK的功能

BTK激酶参与体内多数重要信号的传导, 其活化对多个细胞过程具有重要影响。

图2 BTK活化过程

BTK参与B细胞的发育成熟。BTK障碍常导致严重的免疫缺陷，如X性连锁无丙种球蛋白血症，骨髓中祖B细胞增殖扩大，B细胞发育阻滞，外周成熟B细胞严重不足。

BTK参与B细胞的增殖及凋亡。机体发生免疫应答时，BTK通过介导B细胞信号激活，诱导基因表达，调控B细胞的增殖;通过调控BAP-135/TFII-I转录因子核定位及转录活性，进而调控B细胞增殖凋亡相关蛋白表达;其他也可通过激活ARID家族转录因子，从而调控免疫球蛋白的表达。

BTK参与过敏反应。机体受到抗原首次刺激，特异性B细胞产生IgE，通过其Fc段与高亲和受体FCεRI结合，当机体再次受到抗原刺激时，相邻IgE相互结合，使肥大细胞表面的FCεRI活化，进而激活Syk激酶，随后激活BTK激酶通路，最终使肥大细胞释放促炎介质，介导过敏反应的发生。

BTK参与炎症反应。正常人单核细胞中过表达BTK，将会促进TNF-α产生，而BTK基因异常者，促TNF-α产生能力下降。另外，BTK活化会诱导巨噬细胞产生促炎因子。

综合结构与功能，BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用，因此可作为治疗血液肿瘤的理想靶点。

参考文献：

1.Targeting of B-cell receptor signalling in B-cell malignancies.Journal of internal medicine 2017 Mar 14

2. Spotlight on ibrutinib andits potential in frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia.OncoTargets and therapy 2017; 101909-1914

3. Targeting of B-cellreceptor signalling in B-cell malignancies. Journal of internal medicine 2017 Mar 14;