约四分之一的肺腺癌患者被检出KARS突变，这类患者预后较差，而且与普通NSCLC患者人群相比较，KRAS突变患者可能对化疗不应答。

        KRAS突变通过激活下游信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路含MAPK激酶(MEK)，导致肿瘤发展和生长。

        近期，一项发表在JAMA杂志上的新研究提示，对之前已治疗的晚期KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说，与单独应用多西他赛比较，selumetinib联合多西他赛未能提供任何显著获益。

        研究员Pasi A.Jänne教授(波士顿Dana-Farber癌症研究所)指出，KRAS突变型肺癌在驱动基因亚型中所占的比重最大，但至今无有效的靶向治疗。

背景

        Selumetinib是一种口服、强效、选择性MEK抑制剂，理论上可通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制KARS突变型肿瘤的生长。

        之前一项随机II期研究提示，在87例KRAS-突变晚期NSCLC患者中，selumetinib联合多西他赛作为二线治疗方案，可以显著改善患者的中位无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。

        这些令人鼓舞的结果促使了III期selumetinib联合治疗评估(SELECT-1)试验的开展。

主要研究

        SELECT-1试验一项多中心、随机III期试验，包括510例患者，中位年龄61.4岁。

        其中，251例患者接受selumetinib联合多西他赛，254例患者接受安慰剂联合多西他赛。

主要结果

        结果显示，在这两个治疗组中，中位PFS和OS并无显著差异。

        中位PFS在selumetinib+多西他赛组是3.9个月，安慰剂+多西他赛组为2.8个月。

        Selumetinib+多西他赛组的中位OS是8.7个月，安慰剂+多西他赛组的OS是7.9个月。

        Selumetinib+多西他赛组和单独多西他赛组的客观缓解率分别为20.1%和13.7%。

        两种药物联合方案的中位缓解持续时间是2.9个月，单独多西他赛的中位缓解持续时间为4.5个月。

        与单纯多西他赛(45%)相比较，≥3级的不良事件在selumetinib+多西他赛组较为频繁(67%)。

        研究人员解释说，与II期试验相比较，在这项研究中接受安慰剂+多西他赛的患者表现更好，可能是由于SELECT-1试验的所有患者被提供预防性G-CSF管理。对这类患者人群而言，这种做法不属于多西他赛单药治疗常规临床实践。

评论

        在一份随刊社论中，Jacob Kaufman教授和Thomas E.Stinchcombe教授(美国杜克大学)指出，早些时候的II期试验和目前的这项III期试验的结果差异可能是临床获益仅发生在某些表现良好遗传或信号环境的肿瘤子集中。而且，其他突变的存在或者各种信号通路的相对活性也可能影响对MEK抑制剂的响应。

        MEK抑制剂在这种肿瘤亚型中可能是一种可行的策略，但是其他候选药物可能比selumetinib更有效。再或者，MEK抑制剂联合其他靶向治疗可能比联合多西他赛观察到更多的协同效应。

        评论专家补充道，靶向治疗的发展对KRAS-突变型NSCLC患者的未来管理至关重要，而且为其他携带KRAS突变的实体恶性肿瘤提供了一种可能的治疗途径。

        参考文献：Selumetinib Plus Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non–Small Cell Lung Cancer：The SELECT-1 Randomized Clinical Trial，JAMA. 2017;317(18):1844-1853