摘要

十多年来，皮质类固醇作为辅助性治疗手段应用于重症感染。尽管已经有许多来自于随机对照试验的研究证据，但对于全身应用小剂量皮质类固醇来治疗脓毒性休克仍存在争议。在这篇文章中，我们将回顾该领域的研究结果及现有的支持证据，并详细阐述其病理生理学合理性，探讨实际应用及未来方向。

前言

皮质类固醇作为严重细菌感染的首选辅助治疗之一，最早被实验性地单独或与抗生素联合应用于细菌性肺炎的治疗。尽管临床医师已经使用了至少75年，且有大量观察性研究以及RCTs数据，但它对重症感染的治疗作用仍存在争议，比如相对禁忌症：人类卡氏肺囊虫肺炎和(肺炎球菌和肺结核相关的)脑膜炎。这种争议原因很多，学者根据临床研究从各个角度进行阐述：不同的治疗策略(皮质类固醇的种类、给药途径和剂量、治疗持续时间)，病人异质性(疾病严重程度、并发症、休克类型)，感染类型(不同感染灶、细菌性、非细菌性、病毒混合感染)，个体对感染的免疫反应(炎症反应过度或抑制状态、肾上腺皮质功能反应)，以及皮质类固醇潜在危害作用(代谢、肌无力、营养、双重感染)。

基于上述的研究方面，这篇文章旨在分析近年来皮质类固醇应用于严重脓毒症及脓毒性休克中的相关研究。其中包括意义重大的研究，但侧重点仍是近10年来的数据分析，目的是对现有证据进行严格评价，并将研究结果汇总为可行性数据，以帮助更好地去做临床决策。

为什么我们使用皮质类固醇?

虽然皮质类固醇已经作为辅助性治疗手段被广泛应用于不同类型的感染，包括严重脓毒症和脓毒性休克，严重社区获得性肺炎，细菌性脑膜炎，肺囊虫 jirovecii肺炎，播散性肺结核，但我们自然会提出疑问：它可以广泛应用于各类感染性疾病的基本依据是什么?显然，在既往健康的人群中，炎症反应是控制及清除感染的关键因素，因此也是存活的主要机制。在严重脓毒症的多种病理生理学变化中，炎症反应过度以及肾上腺反应减退已经被广泛研究报道。其中一项首先必须提到的概念就是免疫调节。20世纪初，William Osler先生提出在抗生素治疗前，存在严重感染的患者可倾向是死于过度的炎症反应而不是感染本身，这在临床观察研究中得到支持。因此如何去调节失控的炎症反应可能成为降低严重感染死亡率的有效途径。事实上，已经有人阐述了严重脓毒症患者的急性过度炎症反应状态，并且这不仅与疾病严重程度相关，还和短期或长期生存的减少有关。所以我们可以推断，应用药物来调节急性感染引起的过度的初始促炎反应，可使早期临床稳定以及生存率增加。尽管如此，这似乎实际发生在宿主-病原体相互作用和反应过程中的及其复杂的关系。因此，尽管这一原则是正确的，而且脓毒症患者的促炎反应可以通过测定血浆中急性期反应介质和包括激活蛋白C，白细胞介素(IL)-6和IL-8、降钙素原等细胞因子来描述，但除此之外，并没有考虑到整体情况。而且无法测定在感染过程中某一特定时间内个体患者的理想促炎反应是什么。而对于一个特定患者的每个不同感染阶段，完全炎症状态是什么?由于存在个体遗传因素、并发症的发生率、疾病的严重程度、感染类型和部位等差异，似乎不太可能用某一种方法来准确测定[23-26]。另外，这些物质在血浆中的浓度测定并不能准确代表感染部位炎症反应的程度(例如肺泡腔内、胸膜、脑膜炎)。正如尽早诊断、液体复苏及血管活性药物的使用、早期应用广谱抗生素可以降低休克发生率及早期死亡率，也早有人已经证明严重脓毒症最普遍和潜在致命性后果之一就是免疫抑制的发生，即免疫妥协。脓毒症本身，尽管过度炎症反应的发生是因为免疫抑制因子作用，但可能会损害患者的免疫力。脓毒症会引起一系列变化，导致先天性和获得性免疫功能障碍，其特征为细胞凋亡诱导的淋巴细胞和树突状细胞的消耗，骨髓来源的细胞抑制增加，单核细胞的失活等。在这种情况下，即使既往健康的患者在发生脓毒症的早期也容易发生院内感染，而且甚至因此导致诸如巨细胞病毒，念珠菌和曲霉属等机会性病原体引起的感染。在这种状态下，应用皮质类固醇不仅不太可能获益，反而可能会进一步加重免疫抑制。

正如前所述，脓毒症病理生理学的另一个重要发现是与肾上腺功能反应不足有关。这可以有不同表现，从肾上腺功能的完全缺失(如罕见的Waterhouse-Friderichsen综合征;在脑膜炎球菌导致的严重感染的情况下发生双侧肾上腺出血)到肾上腺反应滞后，尽管产生了大量皮质类固醇，但该浓度水平被认为仍然不能满足严重感染时组织需求量的增加。十几年来已经有许多研究报道了这种现象，而且发生这种反应不足与死亡率增加相关。有趣的是一项法国研究表明在脓毒性休克患者中这可以很容易测定以及诊断，从而为评估高死亡风险患者提供了依据，并帮助去识别可以从应激剂量的皮质类固醇替代治疗中获益的个体以及哪些人不能获得改善。应激剂量是指治疗或补充不足的肾上腺反应所需的最低剂量，具有逆转休克和减轻炎症反应的潜力，不用再使用大剂量的免疫抑制剂，而脓毒性休克和ARDS使用大剂量免疫制剂已经在临床试验中已被证明有害。这样的观念被纳入了第一版脓毒症拯救运动指南，导致了皮质类固醇的广泛使用。由于2000年早期有力的证据支持，皮质类固醇被迅速纳入脓毒症的常规辅助治疗药物，并且应用于多达80%的患者。然而有趣的是，皮质类固醇比其他经典及无疑义的措施(例如充足的液体复苏、早期抗生素应用、尽早血培养标本采集、乳酸测定)更为广泛采取。这可能要归因于数十年来临床医生已经非常熟悉皮质类固醇在内科疾病中的应用，而且它也相当便宜，也相对安全和有效。研究表明，在一般干预措施的中，对药物的熟悉程度和有效性已超过临床指南或RCT的证据，成为了临床医生选择处方的主要动力。

近来，大量研究结果已经明显改变了我们对脓毒症中下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能的认识。一项来自Leuven小组的研究结果表明，高皮质类固醇血症可能是由于皮质类固醇分解减少，抑制了皮质类固醇代谢酶的表达，引起高皮质类固醇血症从而抑制促肾上腺皮质激素。这不仅挑战了脓毒症肾上腺功能反应不足这一观念，而且还表明即使应用所谓的应激剂量也可能过量，从而增加副作用的风险，并可能减少获益。所谓的氢化可的松“应激剂量” (200mg/d)实际上至少要高三倍!

显然，在难治性脓毒性休克中使用皮质类固醇(尽管这种定义不明确，对于不同的临床医师有不同的解释)，也源于从病理生理学角度上认识到血管对儿茶酚胺的的低反应性，以及有研究证明它具有对休克潜在的逆转作用。因此这也是应用皮质类固醇的原因之一，然而近期RCT研究结果缺乏证据表明关它可以降低死亡率及改善心血管功能障碍，也因此，目前已经减少了使用皮质类固醇的积极性和证据支持。

如何在脓毒症中应用皮质类固醇?

从病理生理学背景来看(免疫调节和在肾上腺功能不全时使用皮质类固醇替代)，将类固醇作为严重脓毒症及脓毒性休克的常用辅助治疗并不意外。由于第一版Surviving Sepsis Campaig指南(2004)的推荐意见以及廉价和方便性，可以毫不夸张的说，皮质类固醇已经成为许多国家及ICU的标准治疗手段。最近，北美一项对教学中具有临床试验经验的重症医学人员调查，受访结果反馈皮质类固醇很少应用于急性肺损伤，但应用于其他适应症，包括血管活性药物难治性脓毒性克(尽管这种情况并没有规范定义)，占52%的时间。在对Surviving Sepsis Campaign数据库中从2005年1月至2010年3月的数据进行大型队列研究，结果发现8992名脓毒性休克患者(50.4%)接受了小剂量皮质类固醇治疗，而且存在地域差异，在欧洲的应用更普遍(59.4%)，南美(51.9%)，而北美仅(46.2%)。在这项研究中，使用类固醇的患者的调整后的住院死亡率更高(OR1.18，95%CI1.09-1.23，p<0.001)。在另一些多中心研究结果中发现皮质类固醇的应用频率从10%-80%不等，在西班牙(53%)及巴西(62.9%)。在PROWESS-SHOCK的数据库中发现，临床试验中也频繁应用类固醇，该研究对1695例患者测定了脓毒性休克中的激活蛋白C，其中49.5%接受静脉输注类固醇用于脓毒性休克的辅助基础治疗。事实上，最近另一项北美的调查研究已经解释了与类固醇应用变化相关的一些因素。在对研究中心8个ICU中接受皮质类固醇治疗的脓毒性休克患者的回顾性分析中，观察到想法与临床实践之间并不一致。这项研究中，尽管都按照Surviving Sepsis Campaign推荐的方案，但是发现皮质类固醇的使用时间及起始和减量的标准都存在显着差异。当这些ICU医师被问及是如何指导实践时，在“对血管活性药物反应不良”的定义上却没有达成共识，而这正是应用类固醇的主要标准。因此，除了知识翻译上潜在的问题之外，现有的证据解释似乎增加了在脓毒症中皮质类固醇的应用实践中的潜在变异。

关于皮质类固醇应用于脓毒症的最新证据

正如之前提到的，在过去15年中皮质类固醇应用于脓毒症的利弊观点发生了重大变化。从一开始“不推荐”到后来“强烈推荐”或“不确定获益”的转变，不仅是因为在这领域不断增长的认识，而且还和脓毒症流行病学变化，以及处方变化和试验研究中纳入的不同患者群体之间存在潜在的相互联系。

在1990年后期相当一部分观察性研究及单中心RCT的研究结果相继发现，小剂量或应激剂量的皮质类固醇作为严重脓毒症和脓毒性休克的辅助治疗起到了一定作用[52-54]。这些研究结果显示皮质类固醇的应用可以更快逆转休克，更早地停用血管活性药物，促炎症反应的减轻以及改善存活率。这一新提出的积极作用迅速转化为重症医师群体的热情和大型RCT的设计。其中最主要的一项研究是由Annane等人完成的，他们评估使用氢化可的松联合氟氢可的松作为脓毒性休克的辅助治疗的效果。这次RCT是同一组研究的自然随访，表明促肾上腺皮质激素的反应测试对评估重症患者的肾上腺功能反应性有一定价值。该项法国试验纳入了300例脓毒性休克患者，在经过促肾上腺皮质激素反应测试后随机分组为：氢化可的松组(200mg /天)、氟氢可的松组(50mcg /天)、安慰剂组，观察7天。研究显示，小剂量的氢化可的松降低了脓毒性休克和所谓的相对肾上腺功能不全患者的死亡率，且未增加不良反应的风险，然而这对促肾上腺皮质激素试验反应正常的患者并无益处。在2004年第一版Surviving Sepsis Campaign指南的推荐意见中，小剂量皮质类固醇的应用及促肾上腺皮质激素反应测试成为了脓毒性休克患者的集束化治疗之一，并且被临床广泛采纳。而在接下来的几年里，对皮质类固醇应用的争议仍然没有停止。还有几个问题尚未解决，比如皮质类固醇常见的副作用及潜在危害，皮质类固醇与脓毒症其他治疗包括激活蛋白C和血管活性药物之间的相互作用，理想的患者(不同的感染源、细菌类型或对促肾上腺皮质激素的反应是导致不同结果的决定因吗?)，为此开始设置新的试验来回答这些问题。在这些研究当中，CORTICUS研究可能是影响目前临床实践的最主要原因。在这项多中心、随机分组、安慰剂对照试验中，有499例患者分成2组，分别接受每六小时静脉输注50mg氢化可的松或安慰剂共5天，随后剂量在6天的时间内逐渐减量。在这篇文章中，氢化可的松并不能改善脓毒性休克患者的存活率，无论是总体的还是那些对促肾上腺皮质激素没有反应的，也都在亚组研究中有详细描述。不管肾上腺功能反应状态如何，结果中并没有观察到有心血管作用。这项研究引起了重大争议和讨论，并进行了比较，旨在解释CORTICUS 的结果与以前的Annane等人的试验之间的差异。有两件事是无可争议的：首先，研究人群在疾病严重程度上存在差异(Annane的研究中病例疾病更严重)，感染源不同(Annane研究中肺炎较多而不是腹腔感染)，而皮质类固醇相关的副作用发生率在CORTICUS研究报道中更高些(Table 1)。第二，CORTICUS研究对验证皮质类固醇在脓毒症中的使用并非孤立证据，因为同期已经有观察性研究数据显示死亡和不良事件的风险在增加。2008年Surviving Sepsis Campaign指南的变化再次体现了这一点，氢化可的松只能用于当脓毒性休克成人患者的血压被认为对液体复苏和血管活性药物治疗反应差的时候(Grade 2C)，而且并没有推荐使用促肾上腺皮质激素试验。近十年观察性研究的数据也表明，严重脓毒症及脓毒性休克患者使用皮质类固醇并不能获益，并且增加了潜在的危害。最近的随机对照试验没有单独测试皮质类固醇，但与胰岛素或激活蛋白C相关，也因此无法证明任何生存益处。一项叫ADRENAL的大型试验正在实施中，将3800例脓毒性休克患者随机分组，分别接受氢化可的松或安慰剂，结果应该会对此产生重要影响。

因此，根据目前的证据显示，皮质类固醇不能被常规用作严重脓毒症或脓毒性休克患者的辅助治疗方案，但在前文提到的具体情况之外(人类卡氏肺囊虫肺炎相关的急性呼吸衰竭，肺炎链球菌或结核分枝杆菌引起的脑膜炎)。而社区获得性肺炎还存在争议。尽管有一些研究显示了潜在获益可能，但仍然不清楚病情严重的、或者其他脓毒症病因的患者是否都能获益，还是更容易因为使用应激剂量的皮质类固醇而发生危害。此外，当发生病毒感染或混合感染的时候，皮质类固醇的使用似乎是有害的，因此在临床实践中难以广泛地使用皮质类固醇来治疗社区获得性肺炎。应该设计更优的新临床试验及纳入更大的患者数量，来明确识别可从皮质类固醇辅助治疗中获益的亚群。

结论

尽管将皮质类固醇作为辅助治疗应用于重症感染已经超过75年了，但它仍需要尽管75岁以上用作治疗严重感染的佐剂，但皮质类固醇的作用仍有待完全确定。虽然在某些特定情况下，例如人类卡氏肺囊虫肺炎以及肺炎链球菌或结核分枝杆菌引起的脑膜炎，皮质类固醇的作用已经很明确且有强证据支持，但目前它在严重脓毒症或脓毒性性休克中的作用与改善的结局无关，因此目前不推荐它脓毒性休克患者中作为常规应用。