前言

        前言--成人正常白细胞在波动在4400-11000细胞/ml(4.4 -11.0 x 109/L)，大部分(约60%)为成熟中性粒细胞。成人白细胞计数超过平均值两个标准差或超过11000/ml称为白细胞增多症。按照习惯，白细胞计数超过50000细胞/ml，且非白血病所致时称为类白血病反应或高白细胞血症。

        尽管白细胞增多症最常见原因为成熟中性粒细胞绝对数升高(中性粒细胞增多症)，但淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞绝对数升高也可引起白细胞增多，嗜碱性粒细胞升高也可引起白细胞升高但较罕见。尽管粒细胞增多症与中性粒细胞增多症目前被当做可互换的概念使用，但这两个术语还是有一点区别--粒细胞增多症也可表示因嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞引起的白细胞增多。

        中性粒细胞绝对值(ANC)等于白细胞与白细胞分类计数中多型核细胞(PMNs)与杆状核细胞(bands)百分比乘积，通过以下列公式进行计算：

        ANC=WBC*百分数(PMNs+bands)÷100。

        患者中性粒细胞绝对数超过7700细胞/ml而白细胞计数小于11000细胞/ml称为中性粒细胞增对症。这种情况的一个例子就是:AIDS患者中性粒细胞增高可能被显著的淋巴细胞降低所抵消。但是，为了体现本讨论的目的，中性粒细胞增多症与嗜中性白细胞增多症基本是同义词。

        本文将就中性粒细胞增多患者处理进行回顾。引起中性粒细胞增多症的原因将分别进行讨论。

        定义

        成人正常白细胞计数波动在4400-11000细胞/ml，大部分(约60%)为成熟中性粒细胞。儿童正常白细胞计数随着年龄变化。

        白细胞增多症

        白细胞增多症--成人总白细胞计数超过均值两个标准差或数值超过11000细胞/ml称为白细胞增多症。非白血病因素导致白细胞计数超过50000细胞/ml称为类白血病反应。但该术语并未传达出关于病因的有用信息，术语形成主要因历史原因所致。

        鉴于正常范围的上限为均值+两个标准差，2.5%的正常人群白细胞数量超过11000细胞/ml。理解这一点对一个正常人白细胞数量轻度升高时评估非常重要。

        虽然白细胞升高主要原因是成熟中性粒细胞升高(中性粒细胞增多症)，但也可因显著的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞升高引起，嗜碱性粒细胞升高虽可引起但相对少见。粒细胞增多症尽管与中性粒细胞增多症尽管存在一定区别，但常被当做同一概念使用。粒细胞增多症表示因中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞引起的白细胞增多，而中性粒细胞增多症只表示中性粒细胞数量升高。

        另一方面，部分患者存在上述白细胞成分中的一种细胞成分绝对数增高而总白细胞计数并不升高(例如:AIDS导致淋巴细胞减少的中性粒细胞增多增高症)。因此，为避免混淆，引入专门的术语来描述特定患者的实际状态才更合理。

        核左移-- “核左移”没有特定的定义，通常表示外周血杆状核比例明显升高，并常伴有中幼粒细胞与晚幼粒细胞(见“白细胞分类核左移”)。

        类白血病反应--白细胞升高超过50000细胞/ml称为类白血病反应，并常以外周血早期中性粒细胞前体(如中幼粒细胞、晚幼粒细胞)显著升高及杆状核细胞升高为特征。尽管在严重的类白血病反应时也可见到不成熟中性粒细胞前体(如早幼粒细胞、原始粒细胞)。与白血病时以不成熟成分(如早幼粒细胞、原始粒细胞)增生占主导地位不同，类白血病反应时骨髓中可见到各种正常的髓系成分增生。

        如上所述，“白血病反应”并未传达关于病因的信息，主要因历史原因命名。对类白血病反应患者应排除的最重要的血液系统疾病是慢性粒细胞白血病。

        中性白细胞增多症

        中性白细胞增多症--中性白细胞增多症定义为白细胞计数增高超过11000细胞/ml且中性粒细胞绝对计数(ANC)超过均值+两个标准差(成人大于7700/ml)。中性粒细胞绝对值(ANC)等于白细胞与白细胞分类计数中多型核细胞(PMNs)与杆状核细胞(bands)百分比乘积:

        ANC=WBC*百分数(PMNs+bands)÷100。

        中性粒细胞绝对计数超过7700/ml而白细胞计数低于11000细胞/微升成为中性粒细胞增多症。

        中性白细胞增多症常见于感染、应激、吸烟、妊娠及运动后，也可见于慢性骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症及慢性粒细胞白血病。

        淋巴白细胞增多症

        淋巴白细胞增多症--主要由于淋巴细胞绝对值升高超过4800/ml导致白细胞增高超过11000/ml称为淋巴白细胞增多症。淋巴细胞绝对计数升高而白细胞计数正常称为淋巴细胞增多症。

        淋巴白细胞增多症见于如传染性单核细胞增多症及百日咳等感染或如急/慢性淋巴白细胞白血病等淋巴增殖性疾病。

        单核白细胞增多症

        单核白细胞增多症--主要由于单核细胞绝对值升高超过800/ml导致白细胞增高超过11000/ml称为单核白细胞增多症。单核细胞绝对计数升高而白细胞计数正常称为单核胞增多症。

        单核白细胞可见于急慢性单核白细胞及急性细菌性感染或结核。

        嗜酸性白细胞增多症与嗜碱性白细胞增多症

        嗜酸性白细胞增多症与嗜碱性白细胞增多症--主要由于嗜酸或嗜碱性粒细胞细胞绝对值升高超过500/ml或200/ml导致白细胞增高超过11000/ml分别称为嗜酸性白细胞增多症或嗜碱性白细胞增多症。嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞绝对计数升高而白细胞计数低于11000/ml分别称为嗜酸粒细胞增多症或嗜碱粒细胞增多症。

        嗜酸性白细胞增多症可见于各种类型的慢性白血病、实体瘤、寄生虫感染、过敏反应及白介素-2治疗后。导致嗜酸性粒细胞增多症的病因将分别进行讨论。

        导致嗜碱性粒细胞增多症最常见的原因如下：

        ●各种类型的骨髓增值性肿瘤(如慢性髓系白血病、特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征)

        ●其他血液系统恶性疾病(如嗜碱性粒细胞白血病、肥大细胞增生症、嗜酸细胞增多综合征、非典型急/慢性白血病、骨髓增生异常综合征)

        ●过敏或炎症反应，包括超敏反应、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎。

        ●内分泌疾病，包括甲状腺功能低下(粘液性水肿)、应用雌激素。

        ●感染，包括冰袋感染、结核、寄生虫。

        嗜碱性白细胞增多症无疑是一种少见情况，通常与嗜酸性或肥大细胞急/慢性白血病有关。

        初始方法

        最初发现中性粒细胞增多症一般是因其他原因行血细胞计数时偶然发现或在对某些临床表现进行评估时发现。后续评估过程需基于准确的病史与体格检查，以及在病史与体格检查基础上中性粒细胞增高的程度是否有意义。如果临床表现认为血细胞计数结果没有意义，则必须排除实验室误差，在下一步评价前应进行复查。血红蛋白与血小板的异常的评估及血涂片检查是重要的早期评估措施之一。

        病史

        病史--中性粒细胞增多症相关的临床情况显而易见，临床医师应立即发现原因。

        ●任何活动性炎症或感染。

        ●吸烟，轻微中性粒细胞升高最常见的原因。

        ●妊娠及其后的无合并症的顺产或剖宫产。

        ●已诊断的血液系统疾病(如急慢性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常疾病)

        ●存在慢性焦虑、惊恐症、愤怒或情感应激表现或正在治疗中。

        ●近期强烈运动。

        ●近期热烧伤、电休克、手术或外伤。

        ●存在已知的引起中性粒细胞计数升高的非血液病(如子痫、甲状腺危象、皮质醇增多症)。

        ●已行脾切除或已知无脾。

        ●中性粒细胞增多症家族史。

        ●抗生素后腹泻(见“药物因素”)。

        ●近期疫苗接种或蛇咬伤。

        ●镰状细胞病，在此情况下白细胞在前两年升高而无感染，为疾病严重程度预测因素。

        药物因素--多种药物会引起中性粒细胞升高。然而，除了表中列举的药物(如糖皮质激素、粒细胞生长因子、锂、全反式维甲酸)，类似案例很少见，文献只有个案报道。然而，通过药学文献寻找这类不良反应是很好的实践措施，特别是当患者正服用某种副作用并非广为人知的药物或中性粒细胞增多症发生时间与患者用药机构时间吻合时。

        住院患者无法解释的白细胞增多症，即便没有腹泻症状，也可能预示艰难梭菌感染，这多在抗生素治疗后5-10天发生。因此，对这类患者进行艰难梭菌感染相关检查是合理的。

        体格检查

        体格检查--对中性粒细胞增多症，体格检查最重要的作用是确定是否存在感染、炎症及恶性肿瘤。此类疾病的线索包括且不局限于如下情况：

        ●发热

        ●低血压、休克、心动过速、低体温(如严重败血症)

        ●脓肿或任何部位感染证据

        ●腹部反跳痛

        ●肺实变或胸腔积液征象

        ●关节肿胀、红斑、压痛

        ●肝脾肿大

        ●淋巴结肿大

        ●腹泻(如艰难梭菌感染)

        在一组白细胞≥15000/ml的400个住院患者中，207(53%)个患者存在1或多次有记录的感染。最常见为肺炎、尿路感染、软组织感染及艰难梭菌感染。非感染性的白细胞增多症包括应激及炎症状态(见“中性粒细胞增多症原因”)。

        如发现上述预示显著疾病存在时，应会患者进行适当的诊断检查、问诊、必要时收住入院。

        初始实验室检查

        假设患者像通常情况一样已经通过自动细胞计数仪确定存在中性粒细胞绝对计数升高。对不正常的实验室检查需首先考虑是否为正常变异或假性白细胞增多症。红细胞沉降率(ESR)及C反应蛋白(CRP)在炎症和感染时都会明显升高，因此进行这两项指标测定非常有用，特别是那些无症状的白细胞增多症患者。

        正常变异

        正常变异—多种因素与正常人群中性粒细胞计数广泛的变异有关。特别是那些中性粒细胞一直轻微升高的无症状患者，必须认识到根据定义，有2.5%的正常人群白细胞计数大于均值+两个标准差(>11000/ml)。鉴于粒细胞产生的调节存在部分遗传控制因素，如果是这种情况，对患者父母或兄弟姐妹进行血细胞计数检查可能有用。

        例如：一项研究报道白细胞计数11000-40000/ml，除偶尔的血小板增多症外其他血细胞计数正常，骨髓穿刺和白细胞碱性磷酸酶积分正常的34例健康受试者，在经过超过20年的随访后并未发现存在明显的医疗问题。

        假性白细胞增多

        假性白细胞增多--人为因素造成观测白细胞数量假性升高可能与血标本采样问题或特定的原发疾病状态有关。

        血小板聚集--血小板聚集可导致人为因素导致的白细胞计数升高，可见于如下情况：

        •标本抗凝不足导致的血小板聚集会被部分细胞自动计数器当做白细胞进行计数。其结果是白细胞计数增高很少超过10%且通常伴随假性的血小板减少症。

        •大约0.1%的正常人采用EDTA依赖抗凝剂可导致血小板聚集及假性白细胞升高(也称假性白细胞增高症)。

        外周血白细胞涂片检查能发现某项人为导致血小板聚集因素。使用柠檬酸或肝素充分抗凝的血标本进行复查有助于解决此问题。

        冷球蛋白血症—当存在冷不溶性血浆球蛋白时，在30℃以下时白细胞和血小板计数会发生温度依赖性升高。这种情况下白细胞最高计数最高可达50000/ml，血小板计数可升高两倍，均因沉淀的冷球蛋白颗粒所致。这种效应在标本被冷却到较低温度时增加而在体温时消失。

        全血细胞计数评估

        发现中性粒细胞增多症意味着已经手工或通过自动细胞计数仪至少进行了总白细胞计数及白细胞分类。因此，临床医师对中性粒细胞增多症还掌握有额外的信息。这些信息由使用的方法决定，尽管大部分血细胞计数均由自动细胞计数仪完成，所有自动细胞计数仪都有标识异常的电脑程序(如：多分类计数、存在未成熟细胞和原始幼稚细胞、核左移标记、细胞过氧化物酶活性增高、核分叶性指数、存在有核红细胞)。

        多数情况下，自动白细胞分类计数优于100细胞手工白细胞分类计数，因前者能对多达10000个有核细胞进行取样并评估，从而导致精度提高。譬如，在白细胞10000/mL、中性粒细胞占60%的患者，中性粒细胞绝对计数变异系数分别为13%/100和1.3%。但是，所有方法都可能遗漏少量未成熟的中性粒细胞系列及“核左移”(通常定义为杆状核计数大于700/ml)。在此情况下，有经验的临床医师或实验室员制备的血涂片检查能补充这些重要信息。

        识别感染或炎症

        识别感染或炎症--一项纳入了292名患者的研究以C反应蛋白升高为存在炎症疾病的金标准评价了血细胞计数其他参数对诊断感染或炎症疾病(ID)的帮助。研究参数包括手工200细胞中性杆状核细胞分类计数、机器白细胞及中性粒细胞计数及两个自动分类计数仪所得的核左移参数。结果提示：

        •手工杆状核细胞计数超过总白细胞计数20%及Technicon H-1分析仪核左移图对发现炎症疾病特异性最高(79%)。

        •外周血涂片手工检查发现杜勒小体、中毒颗粒及胞质空泡及Coulter MAX分析仪核左移指标对发现炎症疾病敏感性最高(80%)。

        另一项研究，纳入了40名临床诊断急性阑尾炎患者的术前血细胞计数结果，其中33名患者存在急性炎症组织学表现，同样发现Technicon H-1分析仪核左移图识别急性炎症敏感性为79%。但是，总白细胞计数大于10500/ml对预测急性炎症敏感性最高(91%)。

        一项纳入了204名疑诊急性阑尾炎患者的盲法研究也得出了类似的结果。总白细胞计数预测存在急性阑尾炎的敏感性最高(83%)。将白细胞升高、CRP升高或中性粒细胞百分比升高作为单独参数引入时试验的敏感性可升至100%。但这会降低敏感性并将阳性预测值降低至37%。同样的3个试验结合其阴性预测值为100%，意味着当此3项测试均阴性时不大可能存在阑尾炎。

        基于个人经验，白细胞计数在存在感染或炎症的患者可高达80000-100000细胞/ml。白细胞增多症通畅在开始治疗后数日降低。只要随着治疗白细胞计数减少，白细胞增多可能是反应性的。 ESR和CRP的评估特别有助于检测隐匿性炎症。

        家庭成员全血细胞计数

        家庭成员全血细胞计数—已有家族性中性粒细胞增多症报道，如慢性特发性中性粒细胞增多症。

        全血细胞计数组合式异常

        全血细胞计数组合式异常--以下分类计数及全血细胞计数的其他发现对粒细胞增多症患者评估比较重要。

        贫血--贫血与中性粒细胞增多的组合为非特征性发现，可见于多种不同情况，如慢性感染或炎症、溶血性贫血及恶性肿瘤。外周血涂片或红细胞指数评价可能能为诊断提供线索。

        红细胞压积增高--红细胞增多与粒细胞增多提示真性红细胞增多症。全血细胞还能发现相关的表现：如小红细胞、血小板增多、嗜碱性粒细胞增多和(或)嗜酸性粒细胞增多，少量未成熟粒细胞系统细胞也较常见。

        血小板计数增高--血小板计数增加及粒细胞增多并不能提供重要信息，因为在感染、炎症、恶性肿瘤或骨髓恢复时两者均可升高。然而，无症状的患者出现这种组合提示存在原发性血小板增多症。

        血小板计数减少--粒细胞增多与血小板减少最常见于急性细菌感染导致的合并或未合并弥漫性血管内凝血的脓毒症。相关的表现包括外周血涂片发现显著核左移与中性粒细胞改变，如中毒颗粒、杜勒小体、胞质空泡。

        这种组合下一种重要且潜在的致命但可治疗的情况是血栓性微血管病，如溶血性尿毒综合征(HUS)或血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。 全血细胞计数和外周血涂片的相关发现是存在微血管病变红细胞变化(即溶血性贫血、碎片性红细胞、网状红细胞增多)和大血小板的存在。 大约50%的HUS患者WBC升高，偶尔达到20,000 / microL以上。嗜中性粒细胞减少可能与儿童的不良预后有关。

        存在血小板减少与微血管病溶血性贫血(MAHA)的组合而无其他明星的临床病因已足以疑诊TTP，应紧急请血液科会诊并行血浆置换治疗。

        白细胞分类核左移—核左移指外周血杆状核细胞增多，通常伴有中幼粒细胞与晚幼粒细胞。感染时外周血涂片常见到晚幼粒细胞，但更不成熟的细胞(中幼例细胞、早幼例细胞、原粒细胞)并不常见。若存在后述细胞存在，则表示“严重核左移”，最可能是存在若慢性髓系白血病、原发性骨髓纤维化或某种急性白血病等急慢性骨髓增生性疾病。

        有核红细胞与幼粒幼红细胞涂片—患者中性粒细胞增多、严重核左移及有核红细胞组合而无原发血液系统疾病是非常危险的征兆。

        中性粒细胞增多与有核红细胞可能与血中泪滴红细胞和早期粒细胞有关，即所谓幼粒幼红细胞血片。 这种组合提示浸润性骨髓疾病(如骨髓纤维化，恶性肿瘤，肉芽肿病，骨髓自身炎症或感染)。

        单核细胞增多 --单核细胞通常占总循环白细胞的10%以下，正常成年人的单核细胞绝对计数为<800 / microL。

        引起中性粒细胞增多的一些疾病也可能引起单核细胞增多，使得这种组合成为相对非特异性发现。这些情况包括妊娠，不育状态，炎症(如结节病，炎症性肠病)和自身免疫性疾病，抑郁症和用皮质类固醇或集落刺激因子治疗。单核细胞增多也见于中性粒细胞减少的疾病，可能是作为一种补偿机制。

        多种感染与单核细胞增多症有关，包括布鲁氏菌病，水痘带状疱疹，细菌性心内膜炎，结核病，疟疾，伤寒，梅毒和锥虫病。

        单核细胞增多也见于某些恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤。中性粒细胞增多伴单核细胞增多也见于慢性髓单核细胞白血病--骨髓增生异常疾病之一。在此情况下的其他相关发现包括贫血、血小板减少和异常细胞成熟(如大红细胞，中性粒细胞分裂不良，血小板大小异常和颗粒)。

        单核细胞增多也可见于某些慢性髓系白血病及急性髓系白血病的髓单核细胞和单核细胞亚型。

        骨髓检查

        骨髓检查--除在类白血病反应、幼粒幼红细胞血片或外周血涂片存在未成熟细胞(如原幼粒细胞和其他比晚幼粒细胞更不成熟的细胞)的情况外，骨髓检查对评估中性粒细胞增多症患者方面几乎没有任何帮助。

        这些情况下应进行骨髓活检，也应做真菌和分枝杆菌培养。骨髓活检可以发现肉芽肿，能增加真菌感染或转移性肿瘤的发现能力，而骨髓抽穿刺会遗漏。

        其他检查

        其他检查 --其他辅助检查在存在或缺乏感染或炎症表现时可能存在评估价值，尽管“金标准”并不被普遍认可。 用于此目的的最常用的检查包括血清C反应蛋白和红细胞沉降率。其它尚不被普遍可用的检查包括血浆纤维连蛋白浓度、中性粒细胞CD16表达和高过氧化物酶含量中性粒细胞百分比。

        白细胞碱性磷酸酶评分(LAP评分)也可能有帮助，其感染、严重和真性红细胞增多症(PV)时升高，慢性髓系白血病(CML)和阵发性夜间血红蛋白尿时降低。但必须牢记，在PV和CML，特别是少年CML时，LAP评分可以正常。LAP的正常范围因实验室而异，在检查经验少的实验室中其结果可能不可靠。

        现有的研究中性粒细胞动力学的放射性示踪剂技术复杂，临床应用不多。 同样，临床测试如氢化可的松(或泼尼松)刺激或肾上腺素刺激，分别反映骨髓储存池或边缘池可释放的粒细胞，对鉴别诊断价值不大。

        高白细胞血症

        此问题引起关注在于极高的白细胞计数(高白细胞增多症、白血病反应)可能导致症状并需考虑紧急行去白细胞治疗。中性粒细胞计数超过250000细胞/ml患者可能需要紧急血液科会诊与干预以预防高粘滞引起的血管闭塞并发症。相比之下，由于其非变形性，原始白细胞在较低的细胞计数(75000细胞/ml)下即可引起粘滞度升高。这是一个不寻常的问题，因为快速进展的白血病患者通常在相对较低的原始细胞计数下就会出现如出血或血栓形成等问题。

        总结

        ●成人正常总白细胞计数为4400-11000细胞/ml，白细胞增多的定义为成人白细胞计数大于11000/ml，中性粒细胞计数大于7700细胞/ml为中性粒细胞增多。

        ●非白血病引起白细胞计数超过50000细胞/ml，称为类白血病反应或高白细胞血症。

        ●下列是引起中性粒细胞增多的主要原因，很多可以通过病史与体格检查发现.

        •任何炎症状态或感染。

        •吸烟，引起轻微中性粒细胞增多的主要原因。

        •妊娠及后续的顺产或剖宫产。

        •已诊断的血液系统疾病。

        •药物(如糖皮质激素、儿茶酚胺)。

        •存在慢性焦虑状态、恐惧症、愤怒或情感应激表现或正接受相关治疗。

        •近期剧烈运动、烧伤、电击、手术或创伤。

        •实验室影响(如血小板聚集、冷球蛋白血症)

        ●白细胞增多患者评估应至少应包括全血细胞计数、血小板计数、白细胞分类及外周血涂片。评估项目包括：

        •白细胞分类计数 “核左移”表现。。

        •感染/炎症评价。

        •贫血或红细胞增多、血小板减少或增多、和/或异常细胞(如有核红细胞、幼稚细胞、单核细胞增多、异型淋巴细胞)表现。

        •淋巴细胞占优势表现，特别是5岁以上儿童 (幼儿正常情况淋巴细胞占优势)。

        ●ESR或C反应蛋白升高可能预示隐匿的炎症疾病。

        ●除非在类白血病反应、幼粒幼红细胞血片、或外周血涂片存在未成熟细胞(如幼稚细胞及其他比晚幼粒细胞更不成熟的细胞)等情况下，否则骨髓检查对中性粒细胞增多症患者意义不大。