引言

        急性肾损伤(AKI)患者肾脏替代治疗的最佳时机一直是个激烈讨论的话题。大家普遍认为，出现临床紧急情况诸如危及生命的液体变化、电解质变化和酸碱平衡变化，传统的药物治疗无法纠正时，应该开始肾脏替代治疗。然而，肾脏替代治疗最好从什么时候开始来防止这些危急情况发生，这个问题很大程度上仍然没有答案。目前AKI指南建议在决定开始肾脏替代治疗时候，应该考虑三方面因素，这比单纯只考虑血尿素氮和肌酐值要好，给个体化决策留下大量空间;这三方面因素是疾病演变过程、存在可以通过肾脏替代治疗纠正的病理表现、和实验室结果的变化趋势。

        本文讨论临床研究的新进展，这有助于选择肾脏替代治疗的时机，为处理这类问题提供具体指导。

        急性肾脏替代治疗“早开始”与“晚开始”的临床研究

        既往这个领域的大多数临床研究是观察性研究，随意选用一些界定变量，例如血清肌酐值、血尿素或尿量的变化，作为区分肾替代治疗“早开始”和“晚开始”的标准。另外的作者则把入ICU时间或AKI分期作为区分标准。然而，由于这些界定标准和变量的异质性很大，研究结果的解释变得困难。下面的情况很好反映了这个问题，一个系统性回顾分析得出结论，重症患者“较早”开始急性肾替代治疗能提高生存率;然而，由于缺乏随机对照试验、使用可变的入选标准和文章的发表偏倚，不可能得出明确结论。另一个更近的回顾和meta分析也支持这个观点。而且，相同的研究对象，使用不同的入选变量，可得出有争议的结果。BEST Kidney研究的调查者对23个国家54个中心进行大规模前瞻性观察研究，比较1238例AKI患者“早开始”和“晚开始”肾替代治疗。早开始肾替代治疗的界定标准是入ICU头两天、血尿素≤24.2 mmol/l或血清肌酐值≤309μmol/l;晚开始的界定标准是至少入ICU 5天以后、血尿素>24.2 mmol/l或血清肌酐值 > 309μmol/l。 有趣的是，血尿素值作为早开始和晚开始的入选变量，作者发现患者生存率没有差异; 然而，血肌酐值作为入选变量，晚开始组的患者生存率较高。与之相比，就入ICU时间来看，晚开始组的粗死亡率和协变量校正死亡率较大增加(OR1.95, 95%CI1.30-2.92, p=0.001)。这个研究的结论是急性肾替代治疗的时机，一个可变更的因素，可能对患者的生存率有重要影响;然而，这很大程度上是入选变量不同所致的结果。

        另外一些研究认为血尿素氮(BUN)可作为一个界定参数。Liu和他的同事进行PICARD 研究，用急性肾替代治疗开始前的BUN作生存分析，发现243例患者肾替代治疗前的BUN中位数是76mg/dl。当BUN<76mg/dl作为肾替代治疗开始点，14天和28天生存率分别是80%和65%;而当BUN>76mg/dl作为肾替代治疗开始点(p=0.09)，14天和28天生存率分别是75%和59%。同样，Carl 和他的同事，对130例脓毒症和AKI患者作回顾性分析，发现BUN 66±20.4 mg/dl时“早开始”比BUN 137±28.4 mg/dl时“晚开始”生存率更高。与之相比，印度西部一家三级医疗中心最近作的一个前瞻性随机临床研究，对象是208例社区获得性AKI和进行性加剧的氮质血症，按照BUN 和/或SCr来确定的“早开始”组，与按通常指证来确定的“平常开始”组进行比较，3个月的生存率或透析依存率没有差异。然而，当中欧地区两组入选病人的标准相当高提示肾替代治疗开始相当晚的情况下(早开始组: BUN71.76±˙21.7mg/dl和 SCr 7.46˙±5.3mg/dl; 平常开始组 BUN 100.96±32.6mg/dl和 SCr 10.41±63.3mg/dl)，没有出现上述结果。

        Ostermann and Chang 对1846例接受急性肾替代治疗的AKI患者作了大型回顾分析，他们是1989 -99期间英国和德国22个ICU的病人。结果是54.1%的患者在ICU死亡;存活的患者是年轻人、低APACHEII 评分和几乎没有器官功能衰竭的入ICU病人。与预后不良相关的因素有少尿或无尿、酸中毒和伴其他脏器功能不全。与之相比，血肌酐和血尿素水平与预后只是弱相关。研究结论是AKI患者肾替代治疗开始时机，应该更多根据是否伴有其他脏器功能不全、尿量的改变和血pH改变来决定，而不是血肌酐和/或血尿素绝对值。

        “抢先”肾替代治疗有用吗?

        “抢先”肾替代治疗的假设，是指临床指征出现之前进行肾替代治疗,患者预后可能会更好。几个研究已经验证这个假设。Bouman 和同事对106例重症机械通气患者进行前瞻性随机临床研究，这些患者经过液体复苏、正性肌力治疗、大剂量静脉利尿治疗仍然无尿。病人随机接受早期高流量静脉-静脉血液滤过(CVVH, 72–96 l/24 h)，早期低流量CVVH (24–36 l/24 h),或晚期低流量CVVH (24–36 l/24 h)。“早期”CVVH是指病人符合血滤标准的12小时内(积极液体复苏后尿量< 30ml/h持续6小时以上);晚期指的是出现常规临床标准时开始血滤。平均来看，早期组入选后7小时开始CVVH，晚期组入选后42小时开始CVVH。作者发现早期高流量血滤组和早期低流量血滤组都没有改善28天生存率和肾功能恢复率。

        考虑CVVH作为脓毒性休克辅助治疗的潜在价值，二个研究观察了CVVH对脓毒性休克的疗效。Cole和同事把24例脓毒性休克病人随机分为常规治疗组和常规治疗加48小时等容量CVVH(2 l/h液体置换)组，结果发现早期CVVH对器官功能不全没有益处，也没有减少循环血液中细胞因子。Payen和同事报告一个前瞻性多中心随机研究，对象是严重脓毒症或脓毒性休克病人，他们列入研究是首个器官功能衰竭后24小时以内。一组病人接受CVVH (25ml/kg/h) 96小时，另一组接受常规治疗没有进行CVVH。这个研究终止后作了76人结果分析，接受CVVH治疗组的器官衰竭数量和器官衰竭严重度显著增高(p < 0.05)，也没有发现CVVH治疗对血浆细胞因子浓度的影响。这些结果提示在严重脓毒症和脓毒性休克病人中，如果没有“肾脏”血滤指征，早期应用标准剂量CVVH可能是有害的。

        最近，Vaara和同事从FINNAKI的子研究中取得了结果。而FINNAKI研究是2011-2012期间芬兰17个ICU的2,901例病人中进行的。病人分为“抢先”治疗组(没有常规指征)和“传统”治疗组(一个以上的指征)。“传统”治疗组进一步分为“传统紧急”治疗组(明显指征后12小时内开始肾替代治疗)和“传统延迟”治疗组(首个指征出现后12小时以上开始肾替代治疗)。另外，2450例没有肾替代治疗的病人与“抢先”治疗的病人相匹配。239例肾替代治疗，其中的134例至少符合一项常规指征。与没有常规指征的病人相比，这些病人的粗死亡率和90天调整死亡率较高。死亡率最高是传统延迟组(首个指征出现后24小时以上)，这提示抢先替代治疗对危重病人是有益的。

        与之相比，一个新近的倾向匹配队列研究比较了AKI患者透析治疗与非透析治疗，提示抢先透析治疗把有些病人推向危险的道路，如果不进行替代治疗这些病人有可能恢复。Wilson和同事研究了6119例病人，这些病人是2004-2010年入住宾夕法尼亚大学健康系统的三家急症诊疗医院，后来出现了严重AKI。其中的602例进行急诊血液透析。通过对人群结构、临床信息和实验数据演化的统计得出时变倾向评分分值，时变倾向评分分值的高低表示AKI患者血透治疗可能性的大小，根据AKI的天数和倾向评分分值，尚未血液透析病人与已透析病人相匹配。这些结果表明，AKI患者血肌酐较高时候开始肾替代治疗，会提高生存率;血肌酐较低时候开始肾替代治疗，会增加死亡率。

        总之，目前资料认为肾替代治疗应该结合病人基础情况，权衡利弊，发挥诸如调控代谢、维护电解质和容量平衡的长处，防止体外治疗带来的可能的并发症，例如导管相关并发症、抗凝引起的出血和体外药物清除致体内药物浓度低引发的问题。

        总结：个体化肾脏替代治疗的具体方法

        正在进行的比较肾替代治疗早开始与晚开始的前瞻性随机研究，例如STARRT-AKI或IDEAL-ICU，得出明确结论以前，不推荐抢先肾替代治疗作为通常的治疗方法。相反，确定肾替代治疗的策略应该是一个综合考虑液体、电解质、代谢状态基础上的临床决定，一旦确定AKI, 在出现明显的并发症之前应该开始急诊肾替代治疗。英国肾脏协会AKI指南也建议，当AKI作为多器官功能衰竭的一部分，开始肾替代治疗的指征应该宽一些。如果病人出现的水电酸碱失衡风险在增大，并且与单纯AKI比较，不进行替代治疗肾功能恢复的可能性较小，放宽治疗指征是明智的选择。

        单纯AKI推荐的方法：

        ●核查肾替代治疗临床指征(见知识框1)。

        ●恢复机体容量，纠正电解质酸碱失衡。

        ●治疗原发疾病，避免或终止肾毒性诊疗措施。

        ●观察化验变化趋势。

        ●经常评估肾替代治疗指征(至少每天一次)。

        ●如果持续少尿和/或肌酐/尿素升高超过数天，考虑肾替代治疗。

        AKI作为多脏器功能衰竭的一部分，推荐的方法是：

        ●核查肾替代治疗临床指征(见知识框1)。

        ●恢复机体容量和循环功能，纠正电解质/酸碱失衡。

        ●治疗原发疾病，避免或终止肾毒性诊疗措施。

        ●经过充分液体复苏和血流动力学监测，仍持续少尿，在不进一步推迟的情况下(例如12-24小时内)开始肾替代治疗。

        另一方面，如果临床症状正在改善，出现肾功能恢复的早期征象(例如尿量增多)，肾替代治疗可以推迟。

        知识框1. 肾替代治疗的临床与实验室指征

        紧急替代治疗

        ●尿毒性器官症状(例如，心包炎、脑病、神经病、肌病、

        尿毒性出血)。

        ●难治性高钾血症(K+ >6.5mmol/l、典型的心电图异常)。

        ●难治性少尿无尿和高容量状态。

        ●难治性代谢性酸中毒(pH < 7.1)。

        非紧急替代治疗

        ●代谢调控(尿素、尿毒症毒素、电解质、酸碱平衡)。

        ●容量管理，如为输液、输血制品或营养支持提供容量空间。

        ●难治性电解质紊乱：低钠血症、高钠血症或高钙血症。

        ●肿瘤溶解综合征伴高尿酸血症和高磷血症。

        ●难治性乳酸酸中毒。

        ●严重中毒或药物过量。

        ●严重低温或高热。

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