美国制药巨头辉瑞(Pfizer)在研抗癌新药 Besponsa(inotuzumab ozogamicin)近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见，支持批准 Besponsa 作为一种单药疗法，用于既往接受至少一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败的复发性或难治性 CD22 阳性 B 细胞前体费城染色体阴性(Ph-)急性淋巴细胞白血病(ALL)和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的治疗。

        Besponsa 是一种抗体药物偶联物(ADC)，由靶向 CD22 的单克隆抗体 inotuzumab 与细胞毒制剂卡奇霉素(calicheamicin)偶联而成。CD22 是在癌细胞上发现的一种细胞表面抗原，存在于几乎所有的 B -ALL 患者中。Besponsa 靶向结合恶性 B 细胞表面的 CD22 抗原后内化进入细胞内，释放出细胞毒制剂卡奇霉素，摧毁癌细胞。

        欧盟委员会(EC)在做出最终审查决定时通常都会采纳 CHMP 的意见，这也意味着 Besponsa 极有可能在未来 2 - 3 个月获批在欧洲上市。如果获批，Besponsa 将成为欧洲首个治疗复发或难治 CD22 阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)的 ADC。在美国监管方面，美国食品和药物管理局(FDA)已受理 Besponsa 治疗复发或难治 CD22 阳性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)成人患者的生物制品许可申请(BLA)并授予了优先审查资格，其处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为 2017 年 8 月。此前，FDA 已于 2015 年 10 月授予 Besponsa 治疗 ALL 的突破性药物资格(BTD)。

        Besponsa 在欧洲上市许可申请(MAA)及在美国生物制品许可申请(BLA)的提交，是基于 III 期临床研究 INO-VATE 1022 的数据。该研究是一项开放标签、随机研究，在 326 例复发或难治 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-cell ALL)成人患者中开展，评估了 Besponsa 相对于研究者选择的标准护理化疗方案的疗效和安全性。该研究有 2 个独立的主要终点：有或无血液学缓解的完全应答(CR/CRi)，总生存期(OS)。

        该研究的最终数据已于 2016 年 6 月发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)并于去年同期在丹麦哥本哈根举行的 2016 年第 21 届欧洲血液病学会年会(EHA2016)上公布。数据显示，与标准护理化疗相比，Besponsa 在多个评价指标方面均表现出改善，包括完全血液学缓解和无进展生存期(PFS)。具体数据如下：

        (1)与化疗相比，Besponsa 显著提高了完全应答率(80.7% [95% CI：72%-88%] vs. 29.4% [95% CI：21%-39%], P<0.001)，达到了研究的首个主要终点。

        (2)与化疗相比，Besponsa 显著延长了无进展生存期(HR:0.45 [97.5% CI：0.34-0.61]，P<0.001; 中位 PFS：5.0 个月 vs. 1.8 个月)。

        (3)在研究的第二个主要终点(总生存期，OS)，与化疗相比，Besponsa 治疗表现出很强的延长 OS 趋势，但未达到统计学显著性差异(p<0.0104;HR: 0.77 [97.5% CI, 0.58-1.03], one-sided P=0.0203;中位 OS：7.7 个月 [95% CI, 6.0-9.2] vs. 6.7 个月 [95% CI, 4.9-8.3])。Besponsa 治疗组 2 年生存率为 23%(95% CI, 16%‒30%)，化疗组 2 年生存率为 10%(95% CI, 5%‒16%)。

        (4)与化疗组相比，Besponsa 治疗组也实现了较高的微小残留病(MRD)阴性率(78.4% [95% CI, 68%-87%] vs. 28.1% [95% CI, 14%-47%]，p<0.001)以及较长的缓解持续时间(DOR：4.6 个月 [95% CI, 3.9-5.4; HR: 0.55] vs. 3.1 个月 [95% CI, 1.4-4.9; HR: 0.55]，p<0.034)，并有更高比例的患者继续接受了干细胞移植(41% vs 11%，p<0.001)。

        (5)安全性方面，Besponsa 治疗组和化疗组最常见的不良反应(AEs)为发热性中性粒细胞减少(16% vs 22%)。与 Besponsa 相关的常见非血液学治疗突发不良事件包括恶心(32%)，头痛(28%)，发热(27%)，化疗组为恶心(47%)，发热(43%)，腹泻(40%)。此外，任何级别的静脉闭塞性肝病(VOD)更频繁地发生于 Besponsa 治疗组(11% vs 1%)。Besponsa 治疗组，5 例患者在治疗期间发生 VOD，10 例患者在后续干细胞移植后发生 VOD;化疗组中，化疗期间未发生 VOD，仅 1 例患者在干细胞移植后发生 VOD。

        急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种预后很差的侵袭性白血病。目前的基础治疗方案是密集的、长期的化疗。在成人群体中，ALL 较为少见，约占全部白血病病例的 15%。在欧洲，每年确诊大约 1 万例 ALL 成人新病例。大约 20%-40% 的新确诊成人患者接受目前的治疗方案能够治愈;然而，大约有 20% 的成人患者将对治疗无应答或难治，另有 40%-50% 的患者病情会在数月或数年内复发。复发或难治性 ALL 病情进展迅速且往往致命，在成人患者群体中，5 年总生存率低于 10%，因此该领域存在着一个迫切的未满足医疗需求。

        INO-VATE 1022 研究中所观察到的 Besponsa 疗效数据令人印象深刻，尤其是中位无进展生存期(PFS)、高的血液学缓解率，较低的微小残留病。这些数据表明，如果获批，Besponsa 将为 ALL 成人患者群体提供除当前可用的治疗方案之外的一个新治疗选择，包括作为进行干细胞移植的一个桥梁。而目前，干细胞移植是治愈复发或难治 ALL 的最佳机会。

        目前，随着血液学管线资产的不断扩充，辉瑞正致力于扩大急性和慢性白血病领域的治疗进展。其管线中正在开发的实验性药物旨在治疗一些最难治疗的白血病类型，包括急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞性白血病(CML)及套细胞淋巴瘤(MCL)。