背景

        静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)已成为单一常规机械通气无法维持的呼吸衰竭患者的经典抢救性治疗手段[1，2]。然而在近年来，ECMO常常在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)进程的更早阶段就开始实施，以避免机械通气的可能的不利影响，如机械通气相关性肺损伤[3-5]。在机械通气的ECMO患者，有两种肺在对呼吸做出贡献：膜肺，它非常有效;患者自己的衰竭的肺脏，它只能提供部分的气体交换功能。把这一点着重强调出来是令人感兴趣的。

        为此，一些中心正在追求将ECMO作为一线治疗的理念，即，在清醒、无气管插管、自主呼吸的呼吸衰竭患者作为有创机械通气的替代方法(“清醒”ECMO)。一方面，这种方法具有许多优势优点，因为它可以避免机械通气相关的副作用;当然，另一方面，其应用也面临多方面的挑战。

        在本综述中，我们总结了在清醒、自主呼吸的患者应用VV-ECMO的知识以及初步的应用经验。

        自主呼吸的利弊

        呼吸是一项主动的任务，在任何有肺脏的地面生活的动物以及所有海洋哺乳动物均如此。“自主”其实是一个不必要的形容词，直到机械通气时代的开始。自那时起，关于呼吸衰竭的重症患者维持自主呼吸的利与弊的讨论便开始了[6，7]，治疗这些患者的主要手段仍然是有创机械通气。在本节中，我们总结了自主呼吸的可能的优势(利)及缺点(弊)。

        利：

        1. 自主呼吸的患者，其背侧、顺应性更好的膈部优先运动。因此通气优先在重力依赖区且血流灌注最好的部位进行，因而通气-血流比是最佳的[7]。相比之下，膈肌的形态在镇静、肌松、机械通气的患者中是被改变的[8]，这会造成麻痹松弛的膈肌被动运动而使得通气主要在非重力依赖区进行。这会在机械通气中导致通气血流匹配的恶化

        2. 在清醒、自主呼吸的个体，其呼吸肌的肌张力能够保证在呼气末其胸廓和肺仍然是扩张的(功能残气量)。相比之下，麻醉(无论是否应用肌松)导致肌肉张力丧失，肋骨骨架向内移位[9]，并减少功能残气量[10]，这反过来可以有利于形成肺不张。值得注意的是，这种机制在水肿的、“重”的ARDS的肺更加明显[11]。

        3. 保持膈肌收缩和避免控制性机械通气能防止呼吸机所致膈肌功能障碍[12]。

        4. 在自主呼吸时，空气通过降低的胸腔内压从口移动到肺泡，这会有利于胸腔外器官的血液回流，维持心脏的充盈和输出。肺淋巴引流的增加似乎与相同的机制密切相关 [13]。另一方面，在机械通气中吸气过程胸腔压力上升，与产生于前述效果相反地效应，即静脉回流、心输出量以及胸腔淋巴回流均减少[13，14]。

        5. 避免气管插管可以通过保持天然屏障抵御细菌的能力以减少呼吸机/气管插管相关的肺炎的发生率[15]。

        弊：

        1. 跨肺压是与机械通气相关肺损伤的发生密切相关的作用力之一[16-18]。自主呼吸产生的正的跨肺压力(气道压力减去胸膜腔压力)与机械通气时相似。因此肺损伤可能也会来源于过度自主呼吸(自主呼吸相关性肺损伤)[19-22]。

        2. 当呼吸做功非常高时，剧烈的呼吸肌的努力可以导致高氧(O2)耗(以及二氧化碳(CO2)的产生)，即，呼吸的代价很高，这反过来可能会使低氧血症恶化。如果不通过其他方式满足气体交换需要(例如，通过体外呼吸支持)，镇静、气管插管和机械通气可能是必要的，以避免肌肉疲劳。

        3. 在清醒、自主呼吸、无气管插管的ECMO病人，一旦ECMO设备出现故障，就必须进行紧急插管进行机械通气。

        保持患者清醒的利与弊

        管理清醒患者是重症监护病房(ICU)中相对较新的和具有挑战性的任务。

        利：

        1. 减少谵妄：ICU中谵妄的发病机制是多因素的，使用镇静药物是主要因素之一[23]。避免或减少镇静剂可以因此减少谵妄的干扰，谵妄与ICU住院时间延长与死亡率增加均有关[24]。

        2.康复：肌肉量减少和危重病肌病以及多发性神经病经常影响ICU患者[25]。清醒患者能积极配合物理治疗师进行身体的康复锻炼，因此减少这些神经肌肉疾病的发病率[26]。使ECMO患者能够安全进行物理治疗所需的医疗机构相关的工作需要进行考虑。根据我们的经验，多学科的团队应包括两名物理治疗师、两名护士和一名医生。

        3. 与亲友和医务人员的交流： 病人与亲属的互动交流是重症监护病房和其他病房之间最显著的区别之一。清醒的病人能够与亲友沟通，可以使不够友善的ICU环境变得更为普通和易于应对，对于患者和探视者而言皆如是。此外，清醒的病人就有可能与医护人员沟通他/她的症状和需求，有时这是被严重低估的但是是关于患者情况和对治疗反应的信息的一个基本来源。

        弊：

        1. 有创设备脱位的风险：清醒患者必须仔细监控并且教导不能移除任何侵入式装置，以避免自伤的风险。这对于ECMO患者尤为切实。

        2. 病人不适、疼痛和焦虑：清醒的病人需要镇痛药以耐受有创设备以及控制疼痛(例如，康复理疗时的运动，侵入性操作)。此外，由于在清醒的患者以及其他患者身上进行各种操作治疗，ICU的环境对患者来说是能够产生很大的刺激的。根据ICU病房的组织形式(单间病房或敞开式病房布局)，对医务人员在清醒患者附近的所说所做需要进行额外的关注(和要求)。

        呼吸控制的生理学和病理生理学

        在正常生理，自主呼吸很大程度上由PCO2(二氧化碳分压;因此可认为是pH)和O2控制。一方面，低氧刺激通气反应只在低水平的PO2(氧分压;40-50mmHg)下出现，因此很少是呼吸驱动的原初因素[27]。另一方面，CO2 为呼吸的触发器的关键作用已经很清楚的确定了，包括运用体外气体交换进行的实验[28，29]。然而，我们对呼吸的控制的知识，很大程度上限制在健康的动物和人类的研究之中。在急性肺疾病的条件下，在正常生理条件下不发挥作用的(沉默的)肺受体可能激活并且可能在决定病人的呼吸方式方面发挥作用[30]。有趣的是，肺部疾病的典型特征，如全身和局部的肺部炎症[29，31-33]、肺塌陷和微小肺栓塞[34]，可以激活这些受体。

        自主呼吸的生理学与病理生理学

        呼吸是一个复杂的功能，其终极目的是把氧输送到机体每一个细胞进行细胞呼吸，即在存在电子受体——氧的情况下氧化底物产生能量。呼吸的另一个目的清除细胞呼吸的废物，即二氧化碳。

        简略地说，呼吸系统的组成包括泵——呼吸肌——和气体交换器——肺。泵提供扩大胸廓和肺的力，将这两个结构联合起来是通过胸膜。在自主吸气过程中，胸廓扩张同时膈肌向腹部方向移动。结果是胸膜腔压力下降肺泡压力降至大气压水平以下，在此压力梯度作用下，空气通过气管-支气管树到达肺泡。在这里，气体和血液之间的转移是被动的，转移的方向依赖它们的分压梯度。

        简化的方程式(方程1)描述了为使大气中的空气流动到肺部而呼吸肌必须施加的力量：

        Pmus=V×E+V’×R

        其中 Pmus 表示呼吸肌产生的压力，E和R分别代表呼吸系统的弹性和阻力，V和V’分别代表进入呼吸系统的气体容积和流速。

        在健康的状态下，呼吸肌力量的增加通常是由于CO2产量的增加，比如在运动期间，肺的力学特性(E和R)相对恒定的情况下通气(V和V’)增加。在急性肺损伤患者，由于肺水肿的积累，E通常是恶化的，导致可通气的肺容积减少[11]。此外，气道高反应性和炎症可能会导致ARDS患者的R增加[35]。最后，由于死腔比例高[36]，清除代谢产生的CO2需要增加分钟通气量。这些因素结合在一起导致肌肉做功(Pmus)的需求大大增加以满足气体交换的需要。值得注意的是，增加呼吸功会增加呼吸肌的氧耗量和CO2产生，极有可能导致恶性循环，加速呼吸肌疲劳的过程。

        然而现有的治疗方法却是依据迥异的观念。一方面，治疗目的是通过不同的药物干预措施改善肺功能(E和R)，例如，吸入支气管扩张剂或抗生素。另一方面，治疗的起效需要时间，因此，对衰竭的呼吸系统进行支持治疗是必需的。在控制性机械通气中，由呼吸机产生的力(Pvent)替代了Pmus，因此改变了公式1的等号左侧。这种类型的干预的直接应用就是在由于神经肌肉疾病导致的呼吸衰竭中，如肌萎缩侧索硬化、脊髓灰质炎及其他，或在全麻过程中，肌肉功能被药物去除。

        而与之相反，VV- ECMO改变了公式1的等号右侧，通过替代肺的气体交换功能(氧合和清除CO2)来降低呼吸的需要(V和V’)。值得注意的是，在由于肺部疾病导致呼吸衰竭，即呼吸肌未受累而肺功能受损的情况下，这种类型的干预会是一种逻辑上更能说得通的方式。

        技术方面的问题

        置管方法

        VV-ECMO静脉置管优先使用经皮Seldinger技术[37]，可能涉及两种不同方式：(i)单一位点置管，使用双腔静脉双腔导管(Bi-caval dual-lumen catheter，以下简称双腔管[译注]);或者(ii)两个位点置管(股-颈内或股-股)。由于使用双腔管使股静脉空出来，因此这一单位点置管的优势可以使病人更好的进行被动和主动的物理治疗[38]并减少导管相关感染和置管部位出血的风险[39]。成人的双腔管直径介于27和31Fr(9-10.3mm)，即，和单腔管(在19-25Fr之间)相比需要大的多的直径以保证足够的血流量通过膜氧合器[40]。双腔管的定位是置管的一个主要的挑战，透视和(或)经食管心脏超声通常是需要的，以保证放置到正确的位置[41-43]。值得注意的是，在放置双腔管时以及因为导管进入右心室或肝静脉而进行调整位置时发生心室破裂均已有报道，导管进入肝静脉ECMO血流会因此而不够而减弱其呼吸支持的作用[44，45]。调整导管位置可能会使病人活动或躁动。在有可能出现躁动的患者以及极其严重呼吸衰竭的患者，双腔管应当慎用。由于置管技术的复杂性和相关的风险较高，在双腔管置管过程中，患者通常是麻醉并气管插管的状态。相比之下，使用两个位点置管的方式时，患者可以在清醒、自主呼吸情况下通过轻度镇静以及局麻完成置管。然而，至少有一根导管需要放在腹股沟，即股静脉，导致物理治疗的可能性受到限制。

        体外气体交换的生理以及病人-设备的相互影响

        调节肺气体交换的生理规律也适用于体外气体交换。事实上，CO2清除主要取决于膜氧合器的通气即气流量，以及进入ECMO系统的血液的PCO2，后者起的作用较小。此外，CO2的清除也依赖流经膜氧合器的血流量，呈对数关系[28]。

        鉴于血液的氧合是一个饱和的过程，氧气转运的主要决定因素是体外循环的血流量和进入膜氧合器的血氧饱和度[46]。值得注意的是，新陈代谢产生的CO2(大约 200ml/min)理论上在较低的静脉血量(0.5-1L)的条件下即可以清除，而提供足够的氧则需要大得多的血量。

        清醒、自主呼吸的病人是独立的且不可预测的变量，对于病人-设备之间相互作用存在潜在的相关影响。事实上，通过ECMO系统的最大血流量不止取决于如前述的导管大小，还取决于容量状态——即前负荷和静脉回流——是否足够。容量状态受心肺相互作用的影响，在自主呼吸的病人，尤其受到因呼吸肌收缩引起的周期性胸腔内负压的影响。在正常、生理情况下的自主呼吸，胸腔压力波动很小，大约4-6cmH2O[47]，对血流动力学的影响是通常可以忽略不计。然而，在呼吸窘迫时，胸腔压力波动可以显著增大(常常达到20-30cmH2O)，并且膈肌的移动也可以非常显著，甚至在体外支持是也会如此(图2)。这反过来可以导致血液从下腔转移到上腔静脉，以及由于腹内压增高导致的下腔静脉塌陷。这引起的净的效应，在单一下腔静脉引流的情况，会造成在引流导管周围的下腔静脉塌陷，随之血流量减少(图3)。值得注意的是，双腔管由于同时引流胸腔内和胸腔外的血液，受这种相互作用的影响较小。

        此外，在胸腔内压升高的情况下，如咳嗽或Valsalva的动作过程中，血液回输(后负荷)可能变得至关重要，从而导致与之相关的血流量减少，通常是一过性的。

        除了与血液引流和回输相关的机械性患者-设备的相互作用之外，由体外气体交换引起的生理和代谢方面的病人-设备相互作用同样也在发生。体外CO2清除是ECMO支持的主要和最有效的作用，当存在呼吸性酸中毒时能够进行纠正，从而潜在地降低肺血管阻力并改善全身血流动力学[48]。 呼吸对二氧化碳清除的反应，最初在实验研究中观察到，当通过膜肺去除100%的代谢产生的CO2时，分钟通气量会减少，直到呼吸停止[28,49,50]。这将减少呼吸肌做功，降低呼吸消耗，最高可以达到呼吸衰竭患者总耗氧量的50%[49,51]。

        而在临床中，据报道有一些ECMO患者同样存在如上文所述的生理反应，即与体外清除的二氧化碳量成比例地减少其肺泡通气，而其他ECMO患者的通气往往随着二氧化碳清除的变化而仅略有变化(文章已投稿)。这些差异的原因正在研究中，相关的假设包括躁动，不适以及咳嗽的影响以及除了pH/PCO2/PO2以外的参与呼吸和呼吸困难发生的控制的机制，例如肺部受体的活化[30, 32, 52]。

        值得注意的是，通过体外CO2清除引起的通气不足会降低病人肺总体的通气血流比，并导致吸收性肺不张，从而使低氧血症恶化[53]。为了避免肺不张，(i)滴定ECMO气流量以减轻呼吸困难并避免胸膜压力较大波动，(ii)保持一定程度的自主呼吸活动以避免与通气不足有关的肺不张，以及(iii)通过应用持续气道正压(CPAP)增加平均气道压力或无创通气。增加通过膜氧合器的氧供从而增加动脉PO2，对通气的影响较小，这是因为和CO2清除相比，低氧性呼吸驱动刺激通常仅在较低的PO2值下才会出现[27]。尽管如此，已经证明，在低氧性ARDS患者的压力支持通气(所有其他参数不变)的情况下，增加吸入氧分数因此增加PO2会导致分钟通气量减少，主要是由于呼吸频率降低[54]。

        最后，VV-ECMO增加静脉血氧饱和度和静脉血氧张力，因此可以减少缺氧性肺血管收缩，这具有双重作用，(i)增加分流比例，(ii)降低肺动脉压，因此间接地降低右心室负荷[55,56]。

        清醒ECMO时的监测

        在清醒、自主呼吸的ECMO患者，其血流动力学监测和镇静和插管的ECMO患者的监测没有任何差异。相反，呼吸监测是一个重大挑战。事实上，医生通常无视气道压力和潮气量，而这是患者呼吸监测的支柱。

        因此，医生需要依靠临床评估呼吸窘迫的体征和症状，如呼吸频率，呼吸困难，浅快呼吸等等。此外，一些中心监测食管压力波动，即由吸气时肌肉收缩产生的胸膜压力变化的替代指标[57]。这些压力波动在动态条件下进行评估，因此表示施加于肺泡的以克服弹性和阻力负荷的压力。其中弹性部分是使肺泡膨胀的跨肺压，而阻力部分产生经气道的气流。值得注意的是，这两个组成部分，即跨肺压和由于阻力负荷造成的吸气负压，在数值非常高的情况下，会使基础的肺损伤恶化[58]。因此，从我们的观点来看，无论食管压力波动增大的原因如何，都需要进行控制才能避免额外的肺损伤。通常，通过增加ECMO气流量可以减少食管压力的波动，因此会增加体外CO2清除。如果仍不够，轻度镇静可以帮助轻微减少呼吸驱动。在我们的机构，尽管缺乏关于这个问题的良好的临床证据，如果病人的食管压力波动仍然高到“危险”(>15cmH2O)的程度，患者通常会深度镇静，并转而采用常规有创机械通气。

        患者自身肺脏的气体交换的评估

        在VV-ECMO患者中评估患者病肺的气体交换极其困难。正确评估患者自身肺脏的氧合能力受到因肺部缺氧性血管收缩的部分丧失引起的分流分数增加的阻碍。

        另一方面，患者自身肺脏的二氧化碳清除能力的评估也是具有挑战性的。在稳态下，二氧化碳的清除(VCO2)等于二氧化碳的生成。在体外CO2清除期间，总VCO2等于体外的清除(VMCO2)加上患者自身的二氧化碳消除(VLCO2)。VMCO2可以通过分析排出膜氧合器的气体组成并将CO2浓度乘以ECMO气流量来较容易地测量。相反，VLCO2在非插管患者中的测量是困难的。旁流式二氧化碳测量仪测定自主呼吸患者的呼气末二氧化碳现在已经有应用，可以估计肺泡死腔比例;然而，这种方法不能提供体积的数据，因此VLCO2不能被评估。

        值得注意的是，通过中断ECMO气流(气流量=0L/min)，膜氧合器对气体交换的贡献可以暂时归零，从而可以更好地评估患者自身的肺的功能。然而，这个过程通常在评估ECMO撤机的阶段进行，很少在还需要体外支持的患者中进行。

        临床探索

        作为肺移植的过渡

        在清醒、非插管自主呼吸患者使用VV-ECMO，最早是在等待肺移植的患者(作为肺移植的“桥梁”)的呼吸功能恶化中描述的。这些患者是清醒ECMO方法的理想对象，因为他们通常是单一器官功能障碍，心肺平衡脆弱，且术前维持身体康复治疗具有潜在的巨大收益[59,60]。过去几年已经发表了几个病例系列(表1)，最近，与历史对照相比，回顾性分析显示，与机械通气的患者相比，清醒ECMO患者的存活率更佳[61]。

        此外，最近的一项研究表明，以清醒ECMO作为肺移植的过渡的患者，和以机械通气作为过渡的患者相比，术后机械通气时间更短，住ICU时间和住院时间也更短[62]。然而，与不需要术前有创呼吸支持(机械通气和/或ECMO)的患者相比，因出现快速的呼吸功能恶化而需要术前有创呼吸支持的患者明显具有更高的术后死亡风险[63]。这些研究结果表明，术前患者的病情比呼吸支持的类型对术后结果的影响更大。

        慢性阻塞性肺病加重

        由动态过度充气、通气血流比失调和肺泡通气减少引起的二氧化碳潴留是慢性阻塞性肺病(COPD)急性加重的典型特征。在药物治疗和无创通气治疗失败的情况下，可能需要插管和有创性机械通气[64]，这使得这些患者面临诸多与机械通气相关的副作用。

        由于COPD患者通常以高碳酸血症和轻度低氧血症为特征，低血流量体外二氧化碳清除系统可能足以为其呼吸系统减负。关于这一专题的探索性研究显示，无创通气失败的患者应用体外气体交换支持可以降低插管率(表2)[65-68]。此外，一些作者描述了通过使用体外二氧化碳清除来辅助早期拔管以及在接受机械通气支持的COPD患者中开展物理治疗的可能性[65,69]。尽管缺乏良好的临床证据，但鉴于在这一类患者中行机械通气的已知的不足，这一策略似乎是有前途的。

        急性呼吸窘迫综合征

        最近，一些研究组已经探索了在清醒，自主呼吸的ARDS患者中使用ECMO作为机械通气替代方案的可能性[70,71]。现有的数据非常少;然而，鉴于此类患者合并呼吸衰竭者出现多器官功能障碍非常多，这些患者对于清醒ECMO来说似乎过于复杂了。

        结论

        在清醒、自主呼吸的患者应用VV-ECMO治疗呼吸衰竭(清醒ECMO)有很强的理由，因为它可以避免与镇静、插管和机械通气相关的诸多副作用。然而，心-肺-ECMO系统之间相互影响的复杂性、呼吸监测相关的难题以及对清醒的体外支持病人的管理使得清醒的ECMO患者对ICU工作人员构成了重大挑战。在撰写本文时，关于该专题的良好临床数据很少，未来需要更多的临床研究，以提高我们对清醒ECMO患者的病理生理学的理解，并评估与目前的标准治疗相比任何可能的临床结局的获益。

        原文链接：https://eyun.360.cn/surl_yJTneTxjksd (提取码：95df)