日前，致力于基因治疗的 Spark Therapeutics 公司在 2017 HTRS(止血和血栓形成研究学会)科学研讨会上发布了 SPK-9001 治疗乙型血友病的 I /II 期试验新进展，结果表明凝血因子 IX 活性的一致性和持续水平。截止到目前的数据，年出血率(ABR)降低了 96%，年化输注率(AIR)下降了 99%。

        血友病是一种因缺失凝血因子的罕见的遗传性出血疾病，在全球范围内大约 2.6 万例患者，其中仅在美国就有大约 4000 例患者，且该病患者几乎都为男性。而患有乙型血友病的人则缺失了凝血因子 IX，这是一种存在于血液中的特殊蛋白。目前对于乙型血友病的标准治疗方法要求为患者进行血浆衍生性或重组 IX 因子的重复性静脉输注，以控制或避免出血性事件的发生，但这种治疗策略严重限制了血友病患者的活动空间，而在有效疗法出现以前，严重的血友病患者经常无法活到成年，平均预期寿命只有 11 年。对于患有血友病的人群来说，很显然，他们需要一种新型的治疗方案。现在，因为 SPK-9001 的出现，对于乙型血友病患者来说，实现疾病终结或许不再是梦想。

        SPK-9001 是一种创新的通过生物工程技术加工的腺病毒衣壳，可以表达密码子优化的、高活性人类凝血因子Ⅸ，产生内源性的Ⅸ因子，这也是血友病治疗历史上第一个乐观期待的基因治疗方法，采用了 Spark 公司专有的技术平台选择、设计、生产及制定的高度优化的基因疗法。2014 年，Spark 公司曾与辉瑞达成战略合作，开发血友病基因疗法。根据协议，Spark 负责开展 SPK-FIX 项目中所有候选产品的全部 I /II 期临床研究，辉瑞负责关键临床研究、监管事宜、潜在的全球商业化活动。

        2016 年 5 月，SPK-9001 在治疗血友病方面初见成效。在 I /II 期临床研究中，来自首批 3 例受试者的数据显示，受试者接受一次静脉输注 SPK-9001。单次静脉输注初始剂量 5x10(11 次方)vg/kg 的 SPK-9001，成功实现了持久的、治疗水平的凝血因子 IX 表达，这一表达水平超过了被认为足以降低关节出血风险以及预防性输注凝血因子的阈值 IX 水平。

        其中，无既往肝病史的 2 例受试者，在一次输注 SPK-9001 后的首个 4 周内，血液中因子 IX 水平实现持续升高，在向 EHA 提交数据时，1 例在输注后 8 周稳定在 28% 的正常 IX 水平，另 1 例在输注后 7 周稳定在 30% 的正常 IX 水平。第 3 例受试者有既往肝病史，输注 SPK-9001 后，血液因子 IX 水平也持续升高，在输注后 3 周稳定在 16% 的正常 IX 水平。来自 B 型血友病患者自然病史的数据表明，当患者血液循环系统中因子 IX 活性水平维持在某个阈值(≥12% 的正常 IX 水平)时，就被认为足以减少关节出血风险以及对预防性输注凝血因子的需求。

        在提交至 EHA 的摘要中，合计 28 周的观察中，这 3 例受试者均未接受常规的因子 IX 输注以预防出血事件。仅有 1 例受试者在输注 SPK-9001 后 2 天内因出现疑似踝关节出血接受了一剂预防性输注。研究中，SPK-9001 的耐受性良好，无一例受试者需要或接受免疫抑制治疗。

        2016 年 7 月，美国 FDA 授予了 SPK-9001 的突破性疗法认定，加速了该药的获批进程。

        2016 年 12 月，Spark 和 Pfizer 在举行的 ASH 会议上公布了 Spark-9001 的最新 I /II 期临床结果。此项临床试验共入组了 9 名中重度患者，第一个患者采用 Spark-9001 治疗后一年的时间里，不再需要外源的凝血因子 IX 且没有出现出血事件，而在注射 Spark-9001 前一年里，经历了 98 次外源凝血因子 IX 注射且出现了 4 次出血事件，目前他的凝血因子 IX 水平维持在 33%，近乎于正常人。

        对于本次入组的 9 名患者累计治疗时间超过了 1650 天，按照他们入组前一年的凝血因子 IX 注射用量，采用本治疗方案后用量减少 99%，没有患者发生 IX 抑制物或血栓事件。其中 8 名患者从治疗开始就不再需要注射凝血因子 IX，而另外一名患者在开始治疗两天后预防性注射了凝血因子 IX 以防止关节出血，尽管其凝血因子 IX 水平为 36%，但仍然出现了 2 次疑似膝关节出血事件。对于其中治疗时间超过 12 周的 7 名患者，稳态凝血因子 IX 水平位于 12-46%，平均超过 28%，超过 12% 即可预防关节自发性出血。

        其中两名患者在注射后 4 - 8 周产生了针对病毒载体的免疫反应并伴随短暂的肝酶上升，当中一名患者的凝血因子 IX 水平由 32% 降至 12%，而另一名患者采用了更为激进的皮质激素类药物控制免疫反应，使其凝血因子 IX 水平由 71% 降至 68%。虽然如此，这两名患者皆未注射外源凝血因子 IX 及发生出血事件。

        最新的实验数据集更是增加了 Spark 的信心，SPK-9001 或许有望成为血友病的终结者!

        原文检索

        《Spark Therapeutics Presents Updated Preliminary Data from Hemophilia B Phase 1/2 Trial Suggesting Consistent and Sustained Levels of Factor IX Activity at the Hemostasis and Thrombosis Research Society (HTRS) 2017 Scientific Symposium》