4月6日。著名的《New England Journal of Medicine(NEJM)》刊登了Drazen等作者发表的评述——《FDA对器械临床研究独有注意事项的考量(An FDA Viewpoint on Unique Considerations for Medical-Device Clinical Trials)》，本文实际也是NEJM“THE CHANGING FACE OF CLINICAL TRIALS(临床研究日益变化的面貌)”系列之一。

为此，危通社对全文进行了翻译，特刊登如下：

本文中可能会存在错译和漏译，敬请原谅!

文章信息：

REVIEW ARTICLE

THE CHANGING FACE OF CLINICAL TRIALS

Jeffrey M. Drazen, M.D., David P. Harrington, Ph.D., John J.V. McMurray, M.D., James H. Ware, Ph.D., Janet Woodcock, M.D., Editors

An FDA Viewpoint on Unique Considerations for Medical-Device Clinical Trials

Owen Faris, Ph.D., and Jeffrey Shuren, M.D., J.D.

N Engl J Med 2017; 376:1350-1357April 6, 2017DOI: 10.1056/NEJMra1512592

链接：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1512592

FDA对器械临床研究独有注意事项的考量

医疗器械在全球数以百万计的人们的生活和健康中发挥关键作用。 从日常家庭用品，如 温度计到复杂的植入物，如深脑刺激器，患者和公众都依赖监管机构来确保合法销售的医疗器械已被证明是安全有效的。 监管机构希望由设备制造商提供的数据反映设备的风险特征。 例如，大多数消费者可以不经指导就能使用的设备，例如阅读用眼镜或弹性绷带较之患者生命所依赖的便携式呼吸机等设备，就需要截然不同的证据。

虽然全球范围内均有医疗设备的制造和销售，但本综述将注重于美国食品和药物管理局(FDA)采用的策略，尤其是设备评估方式显著有别于药物评估。FDA进入医疗设备领域主要是由于几例死亡及索赔事件所促成，后者是由于估计约20万名妇女使用Dalkon Shield(宫内节育器)避孕所造成的伤害， 使用这种装置的妇女患有盆腔炎的风险是使用其他宫内节育器类型的5倍，有几例患有子宫破裂或脓毒症妊娠。 国会通过对“食品，药物和化妆品法案”的医疗器械修订案作出回应。这项1976年的修订案建立了一个基于风险的监管框架来评估美国的医疗器械。 在此框架下，设备要想合法上市就必须根据产品的风险分类，风险评估就是评价设备对病人造成伤害的可能性，这包括在设备发生故障的情况下或使用不当的情况。

尽管制造商仍然要服从某些要求，但绝大多数备对使用者危害最小(例如处方眼镜，弹性绷带和牙线)的低危设备在上市前均免于FDA审查。 大多数中等风险设备的制造商，如避孕套，雾化吸入器和血糖计，通常需要证明他们的设备基本上等同于其他FDA已经免查的设备，在大多数情况下，这是通过试验室平台(非临床实验室)测试达到的，且没有临床数据。而本文主要关注的高风险和创新型的中等风险的设备(占所有医疗器械的4%)通常需要临床数据以证明技术的优势超过其风险。 这些信息至关重要，不仅在于其显示了装置的安全性和有效性，而且还向临床医生和患者说明了在市场化的临床环境中该装置的优选用途。本文旨在说明试验设计和临床数据来源的广泛性——用于支持这些重要的产品的安全性和有效性。

试验设计类型和临床资料来源

在药物的临床研究中，我们可能会看到用于评估预后的双盲，随机，3期试验，数以千计的参与者经历了数月或数年的时间。 在药物试验中会有很多令人瞩目的免责条款用于临床需要抗衡其风险的情形， 在这些情况下，我们经常接受较小的研究或较少的确定性，因为现有治疗方案不足的严重疾病中的风险承受能力较高。 对某些器械研究，类似的方法是可行的。 例如，由Boston Scientific发起的具有心脏再同步治疗的多中心自动除颤器植入试验随机分配了1820名轻度至中度心力衰竭患者和长QRS复合患者，接受标准植入式心律转复除颤器(ICD)或心脏 - 用除颤器(CRT-D)同步治疗，平均随访2.4年。心脏再同步治疗的加入旨在提高患者群体的心脏收缩效率和有效性，这类患者的运动耐力下降，左室室腔增大，住院和死亡风险剧增加。研究显示，与ICD相比，CRT-D的心脏衰竭相关事件的风险降低，这使得波士顿科学的CRT-D装置的批准用途扩大，以前其仅限于用在严重心力衰竭患者中，这还将继续有助于在医学指南中将CRT-D的用途扩大到病情较轻的患者中。

然而，对很多器械而言，器械或疾病试验的实际局限性是需要某些除大型，随机，对照，双盲研究之外的变通办法，并在试验设计和统计分析中增加灵活性。 例如，对植入式装置进行盲法试验可能是不可行的，因为由于植入或手术本身的风险，对目标患者群体使用假手术控制显然不切实际或不道德的。 对某些设备，可能存在利用替代数据源(例如现有注册表或建模技术)的机会，以允许监管机构对设备的风险和益处有一个好的了解，而无需进行详细的试验。 对于大多数设备，预期利益和风险将通过注册研究和进步显示出来，后者指的是临床技术的精进和技术本身的快速调整和改进。 如果每个设备迭代都需要进行全面的试验来测试其安全性和功效，则这种持续改进的周期是不可能的。许多情况下在设备生命周期的早期，FDA就已认可设备的收益和风险的不确定性可达到某种更高的程度，以允许患者能够用到这些重要的技术并支持对技术的迭代改进。

表1 和表2提供了临床数据类型的简要示例，是基于设备收益和风险以及利用替代数据源的潜力。 由于本文无法涵盖全部设备，因此我们重点介绍了两个例子以说明FDA如何灵活地收集临床数据以支持设备审批。

示例1 - 使用建模和工程测试减少临床试验

在某些情况下，临床试验无法回答与设备的安全性和有效性相关的最关键问题，而只是提供了次级验证信息。 Medtronic的 Revo MRI起搏器系统就是一个例子：2011年其被批准成为第一个允许植入该装置的患者进行磁共振成像(MRI)的起搏器(图1)。鉴于有多达75%的起搏器患者在其器械的使用寿命内具有MRI的临床指征，这种器械则允许患者安全地扫描，并由此对健康产生积极的影响。 心脏起搏器在MRI环境中最大的安全问题是心脏导联有可能成为天线，并将射频能量从MRI扫描仪引导到导联尖端，并加热尖端，进而可能消融心脏组织。Revo MRI系统经过专门设计，通过改变导体的几何特点使上述不良影响最小化，该装置也以其他方式修改，包括结合MRI扫描模式，以便在MRI期间该装置将提供适当的治疗，而不将由MRI扫描仪产生的电噪声解译为心脏电活动。

鉴于发热情况发生在某些罕见，且最坏的情况，并很难临床预测，依靠临床试验作为安全的主要验证将需要成千上万的参与者。 由此FDA的上市批准主要依靠强大的数学建模，通过实验研究和动物研究得到验证。 模拟数据模拟了数千种设备和患者几何形状和MRI扫描条件的组合，提供了强有力的证据表明，即使最坏情况下的条件也不太可能导致有害的导联发热。 由于这种方法的新颖性，美敦力进行了一项确认性的盲法临床试验，其中464名具有起搏器指征的参与者植入该装置，并随机分配至MRI组或未接受MRI组。

正如预期的建模结果，通过捕获起搏阈值的变化，临床试验没有发现与临床有关的MRI诱导的导联发热的证据。 临床试验并不主要侧重于设备安全性和有效性等方面 - 即设备是否适当地起搏和感应(独立于MRI暴露)并保持其机械完整性。 根据FDA和基础起搏器技术的行业经验，这些元件来自同一制造商的类似认可设备，并通过标准的电气和机械测试确认。 鉴于新设计有可能影响导联的耐久性，上市批准后需要进行为期5年的导联性能研究，纳入了1810例患者。 利用上述仅通过收集适量的临床数据集来有力证实试验和建模数据的方法已被用于一系列后续可用于MRI的起搏器和ICD的上述批准中。 随着我们依靠建模作为主要数据集的经验越来越多，下一代设备的上市前临床研究可能甚至不再需要。

在这方面，参与批准后研究的患者将被告知研究的原因是知情过程的一部分。 然而，作为获准上市的装置，起搏器被认为已经显示出足够的安全性和有效性，就机器是一个新机器的事实并不需要向患者做出特别告知。

将来，基于计算机的建模可能会改变我们以其他方式考虑设备验证的方式，允许进行更小的临床试验，或者可能改变我们对运行试验的思考方式，因为一些“临床”信息可能来源于模拟。 设备制造商正在越来越多地开发随机工程模型，该模型具有可通过构建模拟实验结果与临床终点之间的关联来模拟“虚拟患者”临床结果的能力。 如果可以证明这些虚拟患者能够以精确定义的方式与真实患者相似，未来的试验或可部分依赖于虚拟患者信息，从而减轻了额外的真实患者登记的负担。 医疗器械创新联盟是行业-非营利组织-联邦机构(包括FDA)之间的公私合作的伙伴关系，正在探索如何促进计算机建模和仿真技术成为临床试验有效而可接受的部分。 对于某些上市前研究之后仍然存在一些不确定性的设备，如下所述，批准后注册研究可能有助于提供更多的有关机械性能的确证信息。

示例2 - 使用临床经验证据

作为临床经验(“真实世界”临床数据)的证据来源，注册研究有可能在设备审批决策中发挥关键作用。 一个例子是经导管瓣膜治疗(TVT)注册表，由胸外科医师协会和美国心脏病学会发起。该登记处收集了在美国执行的几乎所有经导管主动脉瓣置换(TAVR)手术的数据，以便研究这些手术的短期和中期结果。 数据质量通过自动化数据评估系统和审核程序进行维护。 根据358位被认为不能用于开心手术，并经股动脉置管患者的随机对照试验的结果，来自Edwards Lifesciences的SAPIEN经导管心脏瓣膜(THV)( 图2)最早被批准，随后有进行了699名患者的随机对照，经股静脉或经心尖置管的高危开放心脏手术患者。

经批准后，TVT登记处和其他来源的临床资料表明，相当数量的不具备适应解剖的经验性插入患者，可以通过替代手术获得TAVR(即非股动脉入路)。 2013年，Edwards Lifesciences从TVT注册处提交 deidentified 数据，以及来自同行评议的医学期刊和欧洲THV注册管理机构的数据，以通过解除特定解剖入路的限制来扩展器械用途。 数据包括使用替代入路的数千次操作，并明确支持以下结论：基于(新)入路，无论是器械性能还是整体-效益风险。THV均无不利影响。 使用这种广泛的“现实世界”临床数据有助于FDA快速批准这种适应证扩大，从而避免随对照试验对其他致命疾病和未满足临床需要的大量患者造成的时间延迟。

高质量的注册管理机构和电子健康记录具有巨大的潜力，可以作为解决上市前和上市后问题的有效工具。 例如，注册数据已被用作历史控制，并且还允许FDA减少或取代批准后研究的要求。 注册数据也可以作为统计导出的客观表现标准的基础。 未来的器械可以与这些标准进行比较以显示可接受的临床表现，从而消除对对照组的需要。 从长远来看，我们期望看到嵌入在注册管理机构中的随机研究，利用现有的基础架构，尽量减少研究的启动和执行的负担。 例如，需要通过临床试验来支持上市批准的下一代的设备可按照与已有注册研究一致的试验规程进行试验，而已有的注册试验收集的是该类型器械上市批准的的高质量结果数据。已经参与注册研究的可以利用他们的经验和现有流程轻松参与上市前试用。 这样依靠注册研究已有的方法简化数据收集，审核和分析。

未来的挑战和机遇

成功的上市批准、医生接受和安全使用高危及创新的中危医疗器械的最重要因素是强大的临床证据。 然而，在收集临床数据以支持医疗器械上市批准的最合适，负担最少方式因器械而不同。 由于美国的审批标准是安全和有效性的合理保证，而大多数其他国家使用一种安全和性能标准，因此美国的上市标注通常需要收集更多的临床数据，并进行更大的临床研究。 FDA与发起者合作开发临床试验设计与统计分析方法，该方法是技术，医疗需求，数据收集的可行性以及患者收益与风险的最佳组合。 在某些情况下，FDA期望获得与“金标准”药物试验(大型，盲法，随机，对照试验)设计相似的试验临床资料。 然而，对于许多器械，这样的设计是不实际的或不必要的。 通常情况下，广泛的实验研究，动物研究和模拟研究已经为器械提供了能证明安全性和有效性的临床资料。

FDA还认识到，对于某些意在解决那些重要的未满足需求的技术，可能接受更大程度的不确定性，以加快患者的设备可用性，依靠上市后数据提供更多的安全性或设备的有效性。 这就是FDA“突破性”医疗设备快速上市路径背后的概念。 对于已在其他地点上市或有其他适应症的器械，现有数据——来自于美国以外的注册机构或研究——也可用于支持上市批准。 患者入选的科学也需要有所发展，以确保临床试验的目的是为评估对患者最重要的事情，并促进患者纳入研究。 本着这种精神，我们一直在与患者团体和其他团体合作，促进患者对特定疾病的器械的收益和风险接受度的评估，以加速器械审批决策。 将来，我们看到这样的数据生成有助于引导医疗器械临床试验的开发，并成为这些试验的常规部分。

FDA已经采取了一些行动，加快在美国临床试验的安全启动，并与试验发起者，专业服务者社区和患者合作设计更好的试验 - 强大，合理和高效的试验。 然而，为了做出良好的知情同意告知，与现有替代方案相比，医生，患者和付款人经常需要额外的有关设备的利益 - 风险特征的数据，以及源自于临床实践中更多患者应用经验产生出来的对器械更深入的理解。 而上市前这些证据的产生可能会在某些情况下不适当地延迟病人对重要技术的使用，或者可能不在FDA的要求范围之内，所以其他利益相关者(如医学专业和医疗从业者)以注册研究、临床试验等形式或从卫生医疗数据中进行数据分析提供额外的证据就显得至关重要。 这个挑战并不是美国唯一的。目前通过战略投资与合作建立医疗器械的国家评估体系正在进行中，将改善上市后证据生成的效率，及时性和全面性。需要在国家和国际层面上建立这样的伙伴关系，以确保在医疗器械的整个生命周期内合适的数据收集，并作为学习型医疗保健系统的一部分持续进行，以使患者和从业者充分了解如何最好地使用这些技术来支持改善患者的健康和生活质量。

参考文献：略