急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种淋巴细胞系前体细胞恶性克隆性疾病，经过30多年的努力，该病的标准治疗方案取得了很大进展，多种新药已应用于该病治疗，患者生存预后也得到改善，但高危或复发患者的预后仍不佳，仍需开发更多新型有效的治疗方案。本文将对近年来出现的新型治疗策略如嘌呤核苷类似物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、HDAC抑制剂、去甲基化药物、BTK抑制剂等作一综述。

核苷类似物奈拉滨（Nelarabine）

        奈拉滨是T一淋巴细胞选择核苷的类似物，是水溶性脱氧鸟苷的类似物ara-G的6一甲氧基衍生物。已证实核苷类似物作为治疗血液系统肿瘤的细胞毒药物疗效显著。2005年，FDA已批准该药用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。目前，有关临床试验正在评估该药作为一线或风险适应性疗法的疗效。一项法国2期研究正在探讨奈拉滨加至巩固或维持方案中治疗高危T-ALL的疗效(NCT02619630)。另一项3期研究也将评估奈拉滨巩固治疗T-ALL的临床疗效(NCT02881086)。

CD20单抗及耦合物

        CD20是在B系淋巴细胞发育中表达，存在于25%的前B-ALL和几乎所有的成熟B-ALL中。早期研究发现CD20表达同时伴高白细胞计数ALL患者有较高的复发率和更差的无事件生存。近年来，靶向CD20的单克隆抗体如利妥昔单抗、Ofatumumab和Obinutuzumab也被应用到ALL治疗中来。

        利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，通过补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)刺激细胞凋亡，从而引起B细胞溶解。研究已证实，利妥昔单抗联合标准诱导和巩固化疗方案改善了CD20+ALL患者的CR率和OS。GRAALL-2005研究表明利妥昔单抗联合化疗改善了未行SCT的Ph-、CD20+的B-ALL患者的2年无进展生存率(EFS)和2年OS，行SCT的患者的EFS和OS获益更明显。

        奥法木单抗(Ofatumumab)是一种完全人源化Ⅰ型IgG1κ单抗，CDC强于一代CD20单抗利妥昔单抗，目前已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。一项期研究表明，初治ALL患者经奥法木单抗联合hyper-CVAD治疗后，3年CR为78%，3年OS为68%，CD20+患者的生存预后略优于CD20+的患者。目前正在开展一项2期试验，评估奥法木单抗联合加强BFM方案治疗前体B-ALL/淋巴瘤的疗效(NCT02419469)。

        Obinutuzumab是一种糖化人源化CD20单抗，通过糖基化技术增加了抗体与FcγRIIIa的亲和力，进而增强ADCC，削弱CDC。临床前研究显示，该药使对利妥昔单抗耐药或敏感的小鼠模型前体B-ALL细胞死亡。后续仍需进一步评估obinutuzumab在前体B-ALL治疗中的应用。

CD19单抗及耦合物

        CD19抗原可见于90%的前体B和成熟B细胞ALL。Blinatumomab是BiTE(双特异性T细胞衔接器)抗体药物，同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原。美国FDA于2014年批准该药治疗复发/难治性(R/R)Ph-ALL。截至目前，一系列探讨Blinatumomab治疗ALL的试验相继开展。3期TOWER试验比较了blinatumomab和标准化疗治疗R/R ALL的疗效，期中分析结果显示blinatumomab组的中位OS几乎是对照组的2倍，CR率也明显更高。目前研究者正在探讨该药用于ALL不同亚型一线方案或R/R治疗的临床疗效(NCT02143414， NCT02003222，NCT02807883)。然而，连续的输注周期给临床应用带来了挑战，副作用包括细胞因子释放综合征和神经系统毒性，输液过程中需要密切监测。

        Denintuzumab mafodotin是一种CD19抗体药物偶联(ADC)的细胞毒药物。一项1期研究评估了该药治疗R/RB-ALL和其他恶性血液肿瘤的疗效。在每周接受治疗的患者中，22%患者获得了CR或部分缓解(PR);在每21天接受治疗的患者中，35%的患者获得了CR。

        ADCT-402是一种人源CD19抗体与细胞毒Pyrrolobenzodiazepine(PBD) 二聚体的偶联物，可抑制DNA复制，从而抑制CD19表达的肿瘤细胞的增殖。体内和体外试验均证实了该药在不同程度CD19表达的肿瘤的抗肿瘤作用，目前一项1期研究正在探讨ADCT-402治疗R/R B-ALL的疗效(NCT02669264)。

CD22单抗及耦合物

        CD22表达于超过90%的前B-ALL和成熟B-ALL，与B细胞的发展、分化和功能有着密切的关系。抗CD22抗原单克隆抗体被开发为NHL诊断和免疫治疗药物，其特点为减弱免疫源性和加强效应因子的相互作用。

        Inotuzumab ozogamic是一种CD22单抗与卡奇霉素连接而成的ADC，进入细胞后可阻抑蛋白质合成或破坏DNA结构。3期INO-VATE ALL研究评估了该药治疗R/R CD22+ ALL的疗效，结果显示CR率、PFS和中位OS均高于标准化疗组。目前，相关试验正在探讨该药物与化疗方案联合治疗R/R ALL患者(NCT01925131)和年老(NCT01371630)ALL患者的疗效。此外，有研究也在评估该药与苯达莫司汀、氟达拉滨有/无利妥昔单抗作为异基因SCT预处理方案的疗效(NCT01664910)。但该药目前仅在美国的发达地区可以获得。

        Moxetumomab pasudotox(MP)为CD22单克隆抗体与假单孢菌外毒素(PE38)的偶联物，体外研究显示，其对儿童B-ALL样本具有治疗活性。目前正在开展在ALL中的临床试验(I/II期研究R/R LL，NCT01891981)。

        Coltuximab ravtansine是一种新型ADC，由CD19单抗与美登素衍生物DM4结合而成，作为药物共轭抗体对B-NHL的作用效果被体内、体外实验证实，甚至优于利妥昔单抗，目前正行Ⅰ、Ⅱ期临床试验，但R/R ALL的2期试验因低反应率提前终止。

        依帕珠单抗(Epratuzumab)是非共扼化CD22单克隆抗体，与细胞表面CD22结合后，内化到细胞中起免疫调节作用。2期COG研究表明复发儿童前B-ALL患者采用依帕珠单抗联合化疗进行治疗，虽然与历史对照相比并没有提高CR率，但提高了这些患者MRD的阴性率，并且耐受性较好。目前，Ⅱ期临床研究正在探讨依帕珠单抗、阿糖胞苷和氯法拉滨治疗R/R ALL的疗效(NCT00945815)。

CD52单抗：Alemtuzumab

        CD52是在正常和恶性B和T淋巴细胞中高度表达，其功能可能与调节性T细胞(Treg)相关，抑制T细胞迁移。Alemtuzumab是第一个人源化抗体，它能够通过CDC和ADCC作用导致淋巴细胞凋亡。但多个小型试验的数据显示，该药可引起淋巴细胞减少、长期免疫抑制等严重的不良反应，并缺少有效的疗效数据，因此不常用于ALL的治疗。目前正在是评估alemtuzumab联合重组人IL-15治疗R/R急性或慢性成人T细胞白血病的疗效(NCT02689453)。

mTOR抑制剂：替西罗莫司，依维莫司，西罗莫司

        PI3K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，可在某些恶性肿瘤中异常活化，如T-ALL和前B-ALL。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用，以两种复合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。

        替西罗莫司、依维莫司和西罗莫司可抑制mTOR激酶活性。小鼠模型和人试验证实了依维莫司治疗前B-ALL时，可下调mTORC1和mTORC2活性，降低Akt和mTOR通路的酶磷酸化，并增加细胞凋亡。意大利研究发现依维莫司与Akt抑制剂MK-2206表现出协同作用。这些结果强有力地促进了探讨mTOR抑制剂对ALL疗效的试验的开展，尤其是对化疗药物抵抗的ALL人群。

        单中心I/II期试验探讨了依维莫司联合hyper-CVAD治疗儿童R/R ALL的疗效，CR率和PR率分别为25%和8%，耐受性较好。

        目前正在开展的研究包括探讨替西罗莫司治疗R/R ALL和其他肿瘤的NCI2期试验(NCT00084916)、替西罗莫司联合强化再诱导治疗R/R ALL的1期COG试验ADVL1114(NCT01403415)、西罗莫司联合类固醇治疗R/R ALL的1期试验(NCT00874562)、依维莫司联合多药再诱导治疗儿童复发性ALL的1期试验(NCT01523977)、替西罗莫司、依托泊苷、环磷酰胺和地塞米松治疗儿童复发性ALL的1期试验(NCT01614197)以及联合TORC1/ 2抑制剂sapanisertib治疗R/R ALL的多中心2期试验((NCT02484430)。上述试验结果尚未公布。

未完待续~

        医脉通编译自：New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia.Current hematologic malignancy reports.2017