简介

血小板减少一般被定义为血小板数量<150×10^9/L，这是ICU患者中常见的实验室检查结果。有高达50%的患者在ICU住院期间的某个时间点表现为血小板减少，而且5%—20%的患者发展为严重血小板减少症，其定义为血小板数量<50×10^9/L。正常情况下，外周血中血小板数量受到复杂的调控，这包括调节骨髓内血小板的生成、肝脾中的血小板的聚集和网状内皮系统血小板的清除，然后反馈调节促血小板生成素。在个体中血小板的数量是相当恒定的。然而，在危重病患者中，这些机制可以失效，导致血小板的生成、聚集和消耗之间的失衡，血小板减少应该被视为正常生理机制严重改变的一个敏感指标。这也极有可能是危重病患者中血小板数量降低与病死率风险增加相关的原因。例如，在一项前瞻性观察性研究中分析了257例在ICU住院超过两周的患者，138例患者(54%)在入ICU后第4 天出现血小板减少<150×10^9/L。与无血小板减少症的患者相比，这些患者病死率更高(33% VS 16%，P<0.05)。虽然大部分患者在第二周血小板数量恢复到正常，但257例患者中有51例在第14天仍存在血小板减少症，这些患者的病死率最高(66% VS 16%，P<0.05)。

在ICU中促使发生血小板减少症的机制包括以下：(1)假性血小板减少，(2)血液稀释，(3)血小板消耗，(4)血小板生成减少，(5)血小板滞留增多，(6)免疫介导的血小板破坏。在个别血小板减少的ICU患者中，不只一项机制成为血小板数量降低的原因;例如，脓毒症导致的血小板减少源于血小板生成减少的同时，伴有受溶血素的影响消耗与破坏增加。表1将ICU典型患者中的这些机制与潜在的基础疾病关联在一起。

成功治疗危重病中血小板减少症的关键步骤，就是识别血小板数量降低的潜在原因，这是由于治疗策略的不同很大程度上取决于基础疾病的不同。虽然对于血小板生成受损或者消耗以及破坏增多的患者，输注血小板可能是其指征，但这在血管内血小板活化的患者中可能是有害的，就像肝素诱导性血小板减少症(HIT)或者TTP(译者注：血栓形成的血小板减少性紫癜)，以及可能在某些促凝为主的DIC中。下文中，我们应用说明性的病例，讨论血小板减少症的不同原因以及对患者管理的影响。

正如任何复杂的疾病，一份详细的病史和细致的查体对于获得正确的诊断是至关重要的。在一些实验室检查的支持下，在特定的临床背景下解读这些数据，才能明确诊断。

如果发生了非预期的血小板减少，那么第一个问题应该是患者是否真的是血小板减少。

病例1：假性血小板减少症

病情介绍

患者男性，67岁，因急性冠脉综合征接受了紧急的经皮冠脉介入治疗并植入数枚支架，其中一枚置于左主干。随后给予治疗剂量的肝素抗凝及阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班等抗血小板治疗(以上药物均为常规剂量)。手术后6小时患者血小板计数由术前的270×10^9/L下降至6×10^9/L(EDTA抗凝血及枸橼酸盐血结果相同)，患者无明显出血症状，但由于存在大出血风险，故转入ICU继续治疗。

治疗

本病例提出了一些治疗方面的问题：是否应停用包括替罗非班在内的所有抗血小板药物?是否应停用肝素?为了预防出血，是否应输注血小板?是否应预防性地使用氨甲环酸?由于患者体格检查未见出血征象，立即进行了血涂片检查，提示有大量血小板聚集，确诊为替罗非班所致的假性血小板减少。随后将患者转入心内科接受持续的标准支架置入术后治疗。

讨论

假性血小板减少通常是由实验室中 EDTA抗凝血所致的体外血小板聚集。由于自动细胞计数仪无法识别这些血小板，因此其真实计数被低估。天然存在的免疫球蛋白 M 抗体可直接对抗血小板糖蛋白IIbIIIa (GPIIbIIIa)的抗原表位，而后者的表达可因EDTA螯合钙而发生改变，导致体外血小板聚集和假性减少。大多数情况下，可通过测定枸橼酸盐血中正常的血小板计数来确定这一诊断。但在对于正在使用GPIIbIIIa拮抗剂治疗的患者，枸橼酸盐血也可能会发生假性血小板减少。

由于超过3%的患者在使用GPIIbIIIa 拮抗剂时既可能出现血小板的真性减少，也可能出现假性血小板减少，而停用任何抗凝或抗血栓治疗都会增加急性支架内血栓形成的风险，因此，停药前排除假性血小板减少至关重要。还要注意，真正由GPIIbIIIa拮抗剂引起血小板减少所致的大出血较为罕见，通常停用GPIIbIIIa拮抗剂即可缓解。

CLL：慢性淋巴性白血病;CMV：巨细胞病毒;EBV：EB病毒;HCV：丙型肝炎病毒;HELLP：高血压、肝酶升高、蛋白尿;HPA：人血小板抗原;HUS：溶血尿毒综合征;ITP：特发性血小板减少性紫癜;IVIG：静脉内注射免疫球蛋白G ;SLE：系统性红斑狼疮;TIP：血栓性血小板减少性紫癜。

病例2：脓毒症

病情介绍

患者男性，64岁，既往患“多发性骨髓瘤”，接受1周期的硼替佐米和地塞米松抗肿瘤治疗，之后出现感染性发热、寒战和循环性休克转至ICU。查体发现右前臂存在一几天前的钝挫伤。实验室检查提示严重的全身炎症反应(C—反应蛋白247.0mg/L[正常值≤5.0mg/L]、降钙素原223ng/ml[0-0.5ng/ml])、肾功能衰竭[血肌酐392umol/L(49-97 umol/L)]、凝血障碍(国际标准化比值1.7、活化部分凝血活酶时间[aPTT]34s[25-33s] )。血小板计数为48×10^9/L(图 1A)。

治疗

血小板减少可能与多发性骨髓瘤和/或抗肿瘤治疗有关。然而，结合临床分析最可能的原因为不明原因的脓毒症。进一步检查排除了常见的脓毒症的原因：肺炎(胸部X线)、泌尿系感染(尿液)或腹膜炎(超声和体格检查)。右前臂的感染伤口被认为可能是这位免疫功能低下患者发生脓毒症的原因。血培养后应用广谱抗生素治疗，同时外科清创(图 1B)，术前预防性输注3单位治疗量的血小板浓缩液(每治疗量包含血小板2-4×10^11)。5天后手术闭合前臂伤口时第2次预防性输注血小板。随后，血小板计数恢复正常，脓毒症成功救治(图 1A)。

讨论

该病例阐明了鉴别并控制脓毒症感染源对凝血功能的恢复至关重要，包括血小板计数。脓毒症导致的血小板减少约占严重疾病血小板减少的50%。脓毒症相关的血小板减少机制是多因素、复杂的，包括血小板产生减少、消耗和滞留增加，以及频繁的噬红细胞现象。血小板消耗增加源于凝血酶的产生和血小板粘附内皮细胞的增加。重症脓毒症患者血小板减少与宿主反应调节异常有关，且提示脓毒性休克患者预后较差。

脓毒症的治疗需控制感染源，予以抗生素治疗和各种支持手段。一旦达到或超过世界卫生组织2级出血症状的(例如：重于轻度出血，如鼻出血、血尿、呕血)则推荐输注血小板，但侵袭性干预如感染组织清创可能也需要预防性输注血小板。

病例3：外伤

病情介绍

患者女性，18岁，从4楼高坠落致多发伤，包括蛛网膜下腔处血、双侧血气胸、骨盆骨折，因失血性休克需行院前急救。尽管严重贫血(Hb 6.0g/dL)和凝血障碍(INR 1.3;APTT 48s)，入院时血小板计数正常(299×10^9/L)。CT扫描发现腹膜后出血和盆腔血管破裂。尽管在大量输血治疗方案中输了2个治疗量的血小板浓缩液，但在入院后第一个7小时内血小板计数快速下降至51×10^9/L(图 2)。

治疗

外伤性盆腔动脉出血促使我们采取出血动脉栓塞以及随之腹膜后填塞以控制出血。此外还有大量输血(48u RBC 和22u 新鲜冰冻血浆[FFP])、纤维蛋白原的补充，因为在大出血的情况下纤维蛋白原是第一个下降低于临界值的凝血因子。在第一个4天期间，此患者一共输注了10个治疗量血小板浓缩液(每治疗量包含血小板2-4×10^11)，通常在侵袭性干预(或之前不久)，血小板计数的目标值达到>50 x10^9/L。在出血经介入或者外科干预止血后，血小板计数自发性增加。

讨论

外伤诱发的凝血障碍与大量输注红细胞和血浆导致的血液稀释，是ICU血小板减少症的常见原因。在上述病例中，严重外伤、大量失血(超过2倍血容量的丢失)以及凝血障碍导致外伤诱发的血小板损失和消耗。另外，血浆凝血因子的消耗、纤溶亢进、全身炎症和血液稀释一样归因于输液和输注血制品，与休克相关的代谢性酸中毒加大了出血风险。

活动性出血的外伤病人，仅仅单一地输注浓缩血小板通常不能阻止出血，但是这种消耗性凝血障碍状态是输注血小板作为过度性治疗的绝对适应症，以维持血小板计数达目标值，直到外科医师或者介入医师予以机械性阻止出血。目前的指南推荐外伤患者予以输注血小板以维持血小板计数>50×10^9/L ，对于持续出血和/或者外伤性脑损伤的患者维持血小板计数>100×10^9/L 。另外，氨甲环酸可用于纠正纤溶亢进。在CRASH-2试验中，与安慰剂组相比，快速输注1g氨甲环酸后8小时，再次追加1g(4.9% VS 5.7%;相对风险0.85，95%置信区间0.76-0.96;P=.0077)可降低成人外伤患者的死亡率。氨甲环酸在外伤患者中应尽早使用。

病例4：特发性血小板减少性紫癜(ITP)

病情介绍

患者男性，46岁，既往ITP病史10年，因骑自行车摔伤致创伤性脑挫伤。入住ICU当日，血小板计数为11×10^9/L，而神经外科医师要求血小板计数达50 ×10^9/L 以控制出血。该患者的门诊病历记录提示既往血小板计数对类固醇激素和静脉注射丙种球蛋白反应良好。

治疗

住ICU当日我们予以静脉输注4个治疗剂量的血小板浓缩液，目标将血小板计数提高至35×10^9/L以上。之后每2日静脉输注丙种球蛋白(IVIG)1g/kg体重，同时第一周内给予100mg 强的松。此外避免应用血小板抑制剂(例如非类固醇抗炎药物)，未常规给予肝素预防血栓形成。接下来几天复查脑CT显示脑挫伤范围无变化，患者临床状况维持稳定。

然而在第五天，患者发生了肺栓塞。此时查血小板计数为60×10^9/L。开始给予普通肝素，逐步增加剂量，使APTT首先达40s，后来达50s。这时心肺情况稳定下来，神经系统状况保持稳定。

讨论

虽然ITP的发病率较低(3-5例/10万人口)，但仍使得慢性ITP患者可能因致命性出血而入住ICU。但在成人ICU患者中ITP的发生仍是极为罕见的。因为ITP是一种自身免疫性疾病，以原来正常的血小板遭到免疫破坏为特征，免疫抑制为一线治疗手段。连续静脉输注IVIG 2g/kg体重大于2天，之后每日给予100mg强的松。这种治疗方式已经被证实可以使未经治疗的严重ITP成人患者的血小板计数增长最快。相比之下，血小板输注通常是无效的，但是大剂量血小板输注可以终止出血，甚至可以增加血小板计数，因此在合并致命性出血的ITP患者的一线治疗中除予以IVIG和类固醇激素外，大剂量输注血小板也被推荐应用。然而在这种情形下，常常需要5个治疗剂量以上的血小板才能控制出血。

严重的血小板减少症，尤其伴有出血症状的，已被确定为包括药物预防血栓形成在内抗凝治疗的禁忌症。恶性肿瘤相关的血小板减少症患者可能合并多种疾病，有些合并症需要治疗剂量的抗凝药物治疗(例如，有症状的静脉血栓栓塞)，一项尚缺少前瞻性的随机试验广泛采用这一方案，如果血小板计数降至50×10^9/L以下则抗凝药物减半使用，如果血小板计数降至30×10^9/L以下则应用预防剂量，如果血小板计数降至20×10^9/L以下即停用所有抗凝药物。和需要接受神经外科手术的颅内出血患者一样，ITP患者血栓形成的风险是增高的。 对于这些患者，与其他高风险情形相比较，血小板减少症本身不一定能够阻止血栓形成。在无急性出血时，尤其是血小板计数对治疗有反应，可以增加到20×10^9/L以上时，伴有血栓形成危险因素的ITP危重症患者应该接受预防血栓的药物治疗以减少急性血栓形成和肺栓塞的风险，除非有明显出血时。急性血栓形成需接受3个月治疗剂量的抗凝治疗，实际上大大增加了慢性ITP患者重大出血风险，除非在这一阶段血小板计数保持稳定于一个较高的水平(例如，受促血小板生成素受体激动剂的作用)。

病例5 药物诱导的血小板减少症

病情介绍

患者女性，75岁，患有中风及右侧偏瘫，反复癫痫发作，吞咽困难及肺炎，需要行有创机械通气治疗。她接受了几种药物治疗，包括：抗生素、镇静剂、阿司匹林、预防剂量的肝素、利尿剂及抗癫痫药物。第7天，在左乙拉西坦及劳拉西泮基础上加用丙戊酸钠控制癫痫发作。10天后，血小板计数开始下降，其数值<50×10^9/L(图3)。

治疗

在一些缺少实验室检查或临床表现的脓毒症患者中，肝素诱导的血小板减少症(HIT)往往首先被怀疑。我们运用4T评分法(表2)，提示4个方面(血小板计数减少>50%=2分;血小板计数开始下降>10天=1分;无血栓形成=0分;机械通气患者出现血小板减少并假设为其他因素所致=1分)，其作为HIT的中间危险因素，但抗血小板-4因子/肝素免疫球蛋白G(IgG)酶联免疫测定阴性，则可以排除HIT。

另一方面，已知丙戊酸钠可导致免疫及非免疫介导的血小板减少症。我们在继续应用其他药物的同时停用丙戊酸钠，血小板计数得到恢复。

讨论

药物相关性血小板减少症是ICU患者血小板减少的常见原因，其中，药物诱导非免疫性血小板减少症(DTP)(例如，中毒性骨髓抑制)占其中绝大多数病例。除了HIT，药物诱导免疫性血小板减少症(DITP)的发生率明显低于DTP。与DTP形成对照，DITP患者的典型表现是血小板计数在1-2天内突然下降，往往是使用新药后5-14天出现，最低可低于20×10^9/L，其几乎都伴有皮肤粘膜出血。表3 总结了DTP及DITP典型机制及诱发药物情况。

超过10%使用丙戊酸钠治疗的患者发展为DTP。老年、女性、大剂量丙戊酸钠以及血小板计数的基数值偏低与发生DTP的高风险密切相关。然而，丙戊酸钠也可以诱发免疫介导的DITP。对于DTP和DITP两者来说，停药是最重要的，也是常常是有效的。从那以后，血小板计数将开始恢复，但对于鉴别DTP和DITP并没有什么帮助。对于患者来说，血小板计数往往在停用丙戊酸钠后开始升高直至停药48小时，但对于DITP患者，血小板数量的回升往往需在停药5-7个半衰期之后开始(丙戊酸钠半衰期为5-7小时，即大约在50小时之后开始恢复)。血小板计数的下降相对缓慢，特别是最低值高于20×10^9/L，可与DITP相鉴别。

如果一个DITP患者主要表现为出血症状，推荐静脉注射免疫球蛋白(1g/kg，连续2天)。在小鼠DITP模型中血小板计数的恢复是有争论的。然而，糖皮质激素往往是无效的。一旦发生致命性的出血，输注血小板浓缩液是可以考虑的。

实验室对于药物依赖性抗血小板抗体的检测有助于诊断DITP。然而，这些检测方法仅仅在专业实验室里开展，通常不能用于指导急症治疗。相对于检测HIT抗体，检测其他DITP的敏感性偏低，而且，阴性结果不能排除诊断。实验室检测DITP抗体的临床相关性具有双重意义。首先，允许客观的确认药物不良反应(药物预警相关性)。其次，对患者的个体化治疗很重要(远期治疗避免使用某些药物)。我们并不能证明该患者具有丙戊酸钠依赖性血小板相关坑体，进而支持为非免疫机制。

病例 6 肝素诱导血小板减少症

病情介绍

患者女性，79岁，几周前行冠状动脉支架后口服阿司匹林和氯吡格雷，出现了支架内血栓形成导致急性心肌梗死和心脏骤停。经过成功的心肺复苏和冠状动脉成形术后收住ICU。继续给予阿司匹林和氯吡格雷口服，并给予治疗剂量的普通肝素(UFH)。患者出现了心源性休克伴多器官功能衰竭，在入住ICU5天内血小板从326×10^9 /L降至 28×10 ^9/L(图4)。

讨论

仔细分析血小板减少的过程有助于辨别各种原因。ICU患者血小板数量变化具有典型的双相性。在入ICU第2到4天血小板数量降至最低，然后恢复至正常基线之上(所谓的反应性血小板增多)。持续性或进行性血小板减少提示不断地消耗、出血或严重器官损害。而几天内血小板数量缓慢下降提示感染、败血症或骨髓毒性(抑制)。当患者在ICU治疗2周后，血小板数量在1到2天内快速下降考虑免疫介导因素，如HIT或DITP。

治疗

最初的血小板减少可用疾病的严重性来解释。但当第5天血小板降至<30×10 9/L时要考虑到鉴别HIT。4Ts评分为4分，HIT中等可能性(血小板减少数评2分，应用肝素与血小板下降之间的时间距为1分，无血栓形成0分，其他因素评1分)。4Ts≥4分时，HIT发生概率>25%。因此我们用达那肝素替换UHF作为抗凝剂，为了不增加出血风险，避免诱导HIT，我们开始使用预防剂量达那肝素，当HIT抗体检测高度提示HIT时升级为治疗剂量(通过酶联免疫测定法检测到强阳性的PF4/肝素抗体和肝素诱导血小板活化实验检测肝素依赖的血小板活化抗体，。HIT抗体试验阳性提示HIT可能性(尽管部分HIT抗体试验阳性不一定发生HIT)。停用肝素7天后，血小板仅有中等程度上升，说明还有其他因素导致血小板减少

讨论

目前不清楚血小板活化PF4/肝素抗体阳性是血小板减少的原因还是仅现象，这些抗体在一些无血小板减少患者也能见到，尤其是心脏手术患者(>10%的患者有PF4/肝素抗体阳性)。肝素使用第5天血小板下降，据功能性阳性结果分析期望停用肝素后血小板计数能恢复，但急性HIT如无抗凝可能导致血栓形成风险，因此改为非肝素抗凝剂。

HIT为免疫介导所致，通常发生在肝素使用后第4-15天。与其他DITP相反：(1)仅有10%-15%的患者血小板<20×10^9/L;(2)典型临床并发症是血栓形成而不是出血;(3)需要替代肝素使用无肝素抗凝剂;(4)HIT发作后抗体通常50-80天消失。当抗体检测不到时，在某些情况下如心脏手术，可以再次肝素暴露。如果血液中仍有血小板活化PF4/肝素抗体，HIT在再次暴露肝素后几小时内发生(所谓的快速发作HIT)。本例患者虽然几周前急性冠脉综合征使用过肝素，但是血小板2天后才开始下降，并不像快速发作HIT。

ICU患者血小板输注

ICU患者血小板减少的主要问题是是否和何时输注血小板：

治疗性血小板输注一般用于患者有出血或达到WHO标准中2级或者以上的出血症状(例如：鼻衄，血尿，呕血)的血小板减少患者。ICU许多血小板减少患者常伴有轻到中度的血小板功能障碍，与药物如抗生素和镇痛药、体外循环血小板活化，和脓毒症时血小板受体裂解有关。因此，出血症状是决定是否输注血小板的主要因素。而免疫介导的血小板减少(如，ITP和DITP)患者的血小板输注限于严重或威胁生命的出血。同样适用于HIT或TTP。

由于缺乏前瞻性随机试验，关于ICU血小板减少患者(无论有或无DIC)或者血小板功能缺失，且未达到WHO标准中2级或者以上的无活动性出血患者是否需要预防性输注血小板尚不能明确。对于药物治疗所致的血小板生成受到抑制，伴有口咽粘膜自发性出血的ICU患者中枢神经系统出血或视网膜出血的风险增加，对于免疫介导的血小板减少患者应输注血小板。而免疫介导的血小板减少患者(如，ITP和DITP)输注高剂量IVIG更为适合。没有证据显示预防性输注血小板能改善患者的出血和死亡率，即并不能从中获益。我们认为对于有出血的症状的ICU患者应合理限制血小板输注，无论血小板计数多少。但最近专家推荐在严重脓毒症患者血小板≤10×10^9/L或者血小板≤20×10^9/L有显著出血风险时予以预防性输注血小板。

有创操作前血小板输注问题目前仅有观察性研究。表4总结了有创操作前预防性输注血小板的推荐建议。

另一个难点问题就是如何评估ICU患者输注血小板是否有效。通常输注1治疗单位血小板并不能使血小板上升至预期的15×10^9/L，可能由于基础疾病或者联合治疗(如，抗真菌药物的使用)导致血小板持续性消耗。输注2治疗量同型血小板通常能克服非免疫因素所致的血小板无效输注。如果血小板计数不能上升，应检测血小板反应性抗体(特别是HLA-I抗体)，尤其是多次妊娠妇女。如果检测到高滴度HLA-I抗体，输注HLA-I相容的血小板浓缩液可升高血小板计数。抗人类血小板抗原的同种异体抗体阳性患者输注HLA匹配血小板仍无效。

总结

血小板减少症在ICU是很常见的。是疾病严重程度的一个敏感指标，与死亡率增加相关。确定根本原因是成功治疗的关键。当血小板损失和/或消耗时输注血小板是有益的，但是可能导致血管内血小板激活而加重病情。详细的病史和细致的体格检查是获得正确诊断的关键，一些实验室检查结果支持这些诊断，并结合临床情况可解释实验数据。