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        免疫系统功能正常个体发生巨细胞病毒(CMV)感染普遍且多无症状，但癌症患者细胞免疫功能下降时，特别是造血干细胞移植(HCT)患者罹患CMV感染时出现明显并发症。目前常用有效药物包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦。美国Chaer教授在BLOOD杂志上以2例HCT后复发难治CMV感染为例，详细描述了CMV感染的治疗。

三、耐药复发CMV的风险因素和结果

        CMV 耐药在某些情况下更易出现(表2)：延长药物暴露(>3月，HCT前后)、因药物活性不足致不完全病毒复制在耐药发生中非常重要，因此有必要监测药物浓度;因CMV预防而有药物暴露史也是重要风险因素，虽然抢先治疗似乎对耐药有预防作用。

        其它风险因素包括T细胞去除，高CMV负荷，复发CMV感染，HCT类型也是风险因素，单倍体、异基因无关供者以及脐血HCT都增加风险，因为这些HCT延迟免疫重建、削弱供者与受者T细胞相互作用，导致病毒不断复制。

        病例1具有多个CMV耐药风险因素：异基因HCT、CMV R+/D−、因GVHD高剂量糖皮质激素治疗、延长抗CMV药物暴露(>6周)、CMV病毒血症反弹、CMV器官损害、因肾功不全调整缬更昔洛韦剂量。病例2风险因素包括脐血HCT、延长抗CMV药物暴露(>6周)、因GVHD高剂量糖皮质激素治疗、CMV R+、预处理方案中包含ATG。

表2 HCT患者CMV耐药风险因素

        耐药CMV感染的结果可以是完全恢复，也可以是死亡，临床特征不特异，与CMV疾病相似，危胁生命的感染发生于抗病毒治疗无效时，更昔洛韦耐药与少见中枢神经系统CMV疾病和视网膜炎有关。

四、新药

1. 马立巴韦

        马立巴韦是苯并咪唑抗病毒药,与ATP竞争结合pUL97，不需细胞内磷酸化，也不依赖pUL54，明显抑制CMV生长。已证实有临床意义的马立巴韦耐药突变包括T409M和H411Y，对马立巴韦耐药CMV对更昔洛韦仍敏感，反之亦然。因为马立巴韦抑制UL97，削弱了更昔洛韦磷酸化，理论上2药不应同时使用。马立巴韦和膦甲酸联合不存在这种潜在拮抗作用。

2. Brincidofovir

        Brincidofovir 是西德福韦的脂质共轭物，口服，作用较强，肾毒性较小，血清浓度高于西德福韦，抑制pUL54，Brincidofovir(每周一次)增加胃肠道毒性(腹泻)。Brincidofovir耐药可能与西德福韦相似，与 UL54突变有关。Brincidofovir可用于更昔洛韦耐药CMV感染，除非是UL54突变导致的耐药。

3. Letermovir

        Letermovir 通过靶向pUL56亚单位抑制CMV DNA合成，体外研究显示是目前最强的抗CMV药物，IC50很低，1/2期研究中耐受性良好。由于作用机制不同，letermovir能克服任何突变所致耐药，不过体外研究发现UL56密码子231-369突变可导致耐药，需进一步明确。

4. CMV特异性 CTLs

        细胞被动免疫治疗移植后CMV感染有效，主要是恢复CMV特异性T细胞反应，前景看好。不过该治疗可获取性差、费用高、产生供输注细胞的时间长、高剂量糖皮质激素治疗/GVHD患者不适用该治疗。治疗耐药CMV感染时，推荐细胞毒T淋巴细胞(CTL)输注作为辅助治疗，特别是多药耐药时，但需多次输注，治疗可致移植失败、移植相关微血管病等。

5. 其它治疗

        来氟米特获批治疗类风湿关节炎，该药能抑制蛋白激酶活性，可能干扰CMV病毒颗粒重组。不过治疗耐药CMV感染的结果变化较大。推荐用于其它抗CMV药物或治疗策略的辅助治疗，血中药物浓度宜维持在40 μg/mL以上。副作用包括肝酶升高、影响骨髓造血功能以及潜在危胁生命的毒性。

        青蒿素是抗疟药，体外对耐药CMV有作用，它能干扰宿主细胞与CMV复制有关的激酶信号，临床中青蒿素的治疗作用仍有待确定。不过青蒿素耐受良好，可有暂时神经系统异常和中性粒细胞减少。建议用于辅助治疗或所有其它治疗失败时。

        mTOR药物西罗莫司和依维莫司能减少HCT患者CMV感染发生率，作用机制不清。此类药治疗是否获益仍需进一步明确。

        CSJ148能抑制CMV 病毒糖蛋白B和gH/gL/UL128/UL130/UL131，其抑制CMV复制的作用是CMV免疫球蛋白的100-1000倍，首个人类研究中显示了良好的安全性，目前正在研究CSJ148在HCT患者中预防CMV复制的作用。

        CMV免疫球蛋白可用于CMV器官疾病的辅助治疗，特别是CMV肺炎，不过对HCT患者CMV感染的治疗仍有争议。病例2中检测到UL97 后，加入西德福韦，辅以来氟米特和CMV特异CTLs控制CMV病毒血症，控制病毒负荷处于较低水平，未发生CMV器官疾病。此外马立巴韦或brincidofovir也可用于该患治疗。

五、结语

        CMV耐药是HCT患者的重大危胁，治疗CMV再活化时，医生应当对耐药风险因素有充分认识，必要时进行基因型分析。根据专家意见有多种方法用于耐药CMV感染，不过可供选择药物并不多，还要注意药物副作用，因此急需研发新的、毒性较小、作用更强、缺少交叉耐药的药物。