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所有脓毒症患者都应当给予全身抗凝治疗吗?不是

作者:刘芙蓉 朱桂军 来源: 重症医学 日期:2017-03-02
导读

          根据当前的指南,所有收入ICU的脓毒症和脓毒症休克的患者都应当予以某种形式的预防性抗凝治疗以降低深静脉血栓或静脉血栓栓塞(VTE)的风险。

关键字:  脓毒症 | 全身抗凝 

        根据当前的指南,所有收入ICU的脓毒症和脓毒症休克的患者都应当予以某种形式的预防性抗凝治疗以降低深静脉血栓或静脉血栓栓塞(VTE)的风险。这种预防VTE的治疗通常是予以小剂量的全身抗凝治疗,以防止新的血栓形成。在可行抗凝治疗时,通常采用一定剂量的低分子肝素或普通肝素,辅以静脉间歇加压装置的策略;若出现肝素导致的血小板减少性症则予以直接注射凝血酶抑制剂。新一代口服Xa因子或凝血酶抑制剂现在已经可以作为VTE的预防药物。这些药物在脓毒症患者的经验是有限的,我们需要仔细研究以确定其能否替代现存的抗凝方法。小剂量肝素被认为可防止新的血栓形成,但不能清除血管内已存在的血凝块。大剂量治疗剂量水平的肝素可以清除血栓,但随之而来的是增加额外出血的风险。

        脓毒症患者几乎总有凝血系统被激活的实验室证据,因此似乎是抗凝治疗预防VTE的候选者。然而,一些原因导致并非对所有的脓毒症患者均使用抗凝治疗。首先,支持VTE预防的证据主要是基于一般的危重患者的临床研究,而不是只有脓毒症患者的具体研究。第二,脓毒症患者出现严重的与出血相关的凝血病是因为大量凝血因子和血小板的消耗。事实上,在评估系统抗凝治疗脓毒症的大规模三期试验的安慰剂组,严重出血的发生率为1.0–6.3%(表1)。在最近严重脓毒症患者应用羟乙基淀粉的试验中,对照组出血发生率是15%,严重出血高达6.3%。考虑到抗凝试验排除了高出血风险患者,在总的ICU脓毒症人群中出血的真正发生率似乎更高。因此,具有明显的凝血病和/或血小板减少的脓毒症患者是明确的抗凝治疗的禁忌症,这也体现在脓毒症指南之中。

        第三,抗凝治疗可能会损害易发生继发感染人群对院内病原体的宿主防御能力。ICU脓毒症患者继发感染的发生率在一些研究中占13-42%,可以解释为脓毒症晚期死亡的原因。先天免疫系统和凝血系统共同进化并持续协同保护宿主免受微生物入侵。事实上,在微生物入侵非常早期阶段凝血系统激活引起了免疫防御机制的启动,这包括抑菌肽的释放,吞噬细胞的激活、聚集并通过蛋白酶激活受体活化诱发的先天免疫反应。“免疫性血栓”的术语现在用来强调凝血与先天免疫系统共同依赖的本质。先天免疫和凝血功能的相互协同,使其能早期识别胞壁破坏,然后包被隔绝入侵的微生物,将其在威胁宿主生存之前将其消灭。根据大量的动物实验,凝血系统的成份抑制剂会损害微生物清除,增加实验感染的死亡率。至少在理论上,努力预防患者VTE可能增加患者继发性感染的风险。

        人类凝血机制紊乱可改变感染的风险,已由脓毒症中V因子Leiden (FVL)和活化蛋白C(APC)试验的临床经验得到证实。这是假定在欧洲人群中(约4-6%携带同一等位基因),由于在V因子上的APC的活性中心发送改变(Arg-506Gln),从而阻止APC降解V因子,因此不会获益于APC。值得注意的是,在3个试验的第一阶段,随机入安慰剂组的FVL杂合子患者比无FVL的患者有更好的预后 (13.9 vs. 27.9%; p < 0.05) 。 这一发现进一步在转基因小鼠中过度的血栓风险和FVL具有平衡多态性,并伴随脓毒症死亡风险的下降的研究中得到验证。虽然随后的由FVL担负防御感染风险的遗传关联研究未得出一致的结论,但就这一点,我们应该理解对所有的脓毒症患者应用凝血抑制剂需要慎重。

        总之,由于缺乏大型随机对照试验显示对脓毒症患者的益处,加之脓毒症患者亚组出血风险增加,以及抗凝药物可能阻碍凝血相关辅助清除病原体,通常不推荐在这些患者中应用抗凝药物。

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