结肠癌是一个非常特殊的肿瘤，很多晚期患者证明有效的化疗方案，作为辅助治疗不一定有效。所以，并不是所有患者采取辅助化疗都会获得良好结果，有的辅助化疗方案只增加了副作用。II期结肠癌辅助化疗总体获益不超过5%，如何筛选化疗获益群体，目前仍然存在争议。

        恶性肿瘤的分期越高，患者预后越差。通过对肿瘤不同恶性程度的划分，TNM分期在预测预后方面不断完善。但是有国外研究发现，部分结肠癌的预后并不能完全按照一般的分期阶梯进行预测。TNM分期不太能明确地区分II期和III期结肠癌患者的预后，特别是在接受辅助化疗的患者中，他们的5年总生存期在50%-90%。此外已知影响结肠癌生存的患者或疾病特征，包括年龄、性别、原发疾病位置、肿瘤分级、阳性淋巴结数目(LNs)、接受检查的LNs数目、淋巴管和周围神经浸润、肠道梗阻或穿孔、以及辅助治疗(氟尿嘧啶单药或联合奥沙利铂)，并未直接纳入TNM分期系统。

        在多变量模型中，分子标记的微卫星不稳定性(MSI)和BRAF或KRAS基因突变联合详细的临床病理学诠释可以多大程度改善预后评估目前尚不清楚。近期，发表在Annals of oncology杂志上的一项回顾性研究，在TNM分期系统基础上联合汇集的标志物对II期和III期结肠癌总生存期进行预测。

        Study workflow, with schematic representation of population used for initial correlative analysis, followed bydata splits in training and validation cohorts, data imputation, and survival models.

        研究人员将缺失随机数据插补后，利用3期辅助化疗试验(n=3016)—N0147(NCT00079274)和PETACC3(NCT00026273)—产生的患者亚组聚集构建了一个5年总生存期多变量Cox模型，随后在剩余的临床试验样本(n=1499)中进行内部验证，并且还在不同人群队列中外部分析，包括接受化疗(n=949)或者未接受化疗(n=1080)的结肠癌患者，以及没有治疗注释患者。

        研究分析发现：

        ◆在根据临床试验队列和观察性研究做出的多变量模型中，TMN分期，MSI和BRAFV600E基因突变状态仍然是独立预后因素。

        ◆单纯TNM模型的一致性指数(Concordance-indices)为0.61-0.68，而增加分子标记物、临床病理特征和所有协变量后的一致性指数分别增加至0.63-0.71、0.65-0.73和0.66-0.74。

        Risk discrimination and performance of overall survival models, with (A) C-index (error bars represent 95%confidence intervals) across training and validation cohorts, and (B) boxplot of distributions of bootstrappediAUCs for Bayes factor estimation across all validation cohorts combined (except val4 because of missingclinicopathological annotation). (C) Relative proportion of explained variance in overall survival of the fullmodel (in patient cohorts treated with adjuvant chemotherapy) that is accounted for by different categoriesof predictor covariates.

        ◆在有完整注释的验证队列中，单独TNM的综合时间依赖AUC值为0.64，纳入临床病理特征联合或不联合分子标记物的AUC增加为0.67。

        ◆在接受辅助化疗的患者队列中，通过TNM、临床病理特征和分子标记物的方差(R2)相对比例平均值分别为65%、25%和10%。

        因此，将MSI、BRAFV600E和KRAS基因突变状态纳入TNM分期系统的总生存期模型可以提高精确预测II期和III期结肠癌患者的能力，而且包括临床病理特征的多变量模型中会增加预测准确性，特别是需要接受化疗的患者。

        参考文献：

        [1]Prediction of overall survival in stage II and III colon cancer beyond TNM system: a retrospective, pooled biomarker study.Ann Oncol 2017 Feb 9;[Epub ahead of print]

        [2] Positive surgical margins contribute to the survival paradox between patients with stage IIB/C (T4N0) and stage IIIA (T1-2N1, T1N2a) colon cancer.Surgery 2016 Nov;160(5):1333-1343