冷球蛋白血症( cryoglobulinemia) 是指人体血液中含有冷球蛋白的一类疾病。此病常继发于淋巴增殖性疾病、感染性疾病、结缔组织疾病。前段时间，小编在《Blood：如何治疗冷球蛋白血症(中)》通过几个病例简单介绍了Ⅰ型冷球蛋白血症和混合型冷球蛋白血症的临床表现及治疗方法。那么，患者发生进展或复发时应如何治疗呢?HCV感染相关性冷球蛋白血症又该如何治疗呢?

病例3

        女性II型非丙型肝炎(HCV)混合型冷球蛋白血症患者，表现为肾脏和皮肤受累。骨髓活检中可见少量CD20+κ限制性淋巴细胞。经利妥昔单抗和强的松治疗后，症状完全恢复，冷沉淀比容下降超过80%。治疗停止2年后，该患者复发，尿蛋白增加(>1 g/d)，下肢出现紫癜。

        诊断：复发性冷球蛋白血症

如何治疗复发性或进展性患者？

        疾病进展时的治疗应遵循初始治疗大纲，根据进展性质进行调整。如果初始治疗可产生持久反应(超过1年)，则可重复使用该方案，否则应选择另一种合适的方案。另外，意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)或结缔组织病(CTD)患者可进展为恶性血液学肿瘤，进而影响治疗方案的选择。

病例4

        女性HCV携带者，55岁，数月以来表现为虚弱乏力和关节痛，肌肉无力伴随下肢烧灼痛。经检查发现，患者下肢有可触及性紫癜，对称分布;下肢肌力为4 / 5，上肢正常;双侧踝关节腱反射消失，膝关节减弱。血清中可检测到冷球蛋白，以及IgM-κ单克隆蛋白。类风湿因子(RF)增加(765 IU/ml)，C4低于正常值(5.4 mg/dL)，肌酐为1.3 mg/dL，尿检显示镜下血尿和蛋白尿(1.5 g/24 h)。丙型肝炎病毒RNA聚合酶链反应证实存在HCV病毒基因型1a。该患者开始接受利妥昔单抗联合强的松治疗，随后接受利巴韦林和聚乙二醇干扰素治疗。

        诊断：HCV相关混合型冷球蛋白血症

如何治疗感染相关性冷球蛋白血症？利妥昔单抗是否仍安全有效？

        对于HCV感染相关性冷球蛋白血症而言，研究表明，利妥昔单抗标准剂量(375mg/m2/week，连续使用4周)，安全有效，可改善临床症状。虽然多数患者会出现发热、寒战、恶心、呕吐、荨麻疹、体位性低血压和支气管痉挛等不良反应，但这些不良反应通常是轻微的，并且仅限于输液过程中。使用利妥昔单抗治疗后，检测病毒载量增加，但肝功能无异常。为降低HCV复制，建议联合使用抗病毒药物。

图4

对于非HCV相关性冷球蛋白血症而言，由于病例较少，有关治疗的数据尚不充分。一项回顾性分析表明，这类患者的治疗与HCV相关性混合型冷球蛋白血症的治疗()略有不同。接受合理抗感染治疗的患者更有可能达到持久响应，即使未接受IST治疗;而单独接受IST时，这类患者通常响应较差;对于难治性患者而言，抗感染联合IST可能会克服患者对某种药物的难治性;但利妥昔单抗有可能会激活HBV或HIV，因此只有正在接受抗HBV或HIV治疗的患者才考虑接受利妥昔单抗治疗;相反地，虽然有资未产生不良临床后果。

病例5

        患者女，55岁，体检时发现白细胞增多，确诊为白血病，无症状且未接受治疗，仅予以病情观察。诊断两年后，血清中检测到冷球蛋白，且免疫固定显示IgGκ单克隆，但未表现出冷球蛋白血症相关症状。

        诊断：无症状性冷球蛋白血症

        健康人群血清中可检测到冷球蛋白，但通常浓度极低，约50%的HCV感染者可检测到循环冷球蛋白，但仅15%的患者可表现出症状。诊断时应参考相关检查结果。

五、小结

        冷球蛋白血症是一类在肝炎病毒感染、免疫系统疾病和恶性增殖性疾病患者中较为常见的疾病，发病人群以中老年为主，男性多于女性，多以皮肤紫癜为首发症状，累及多个器官或系统，肾脏受累较普遍。除ESR、CRP外，补体及IgM 与冷球蛋白血症活动性及肾脏治疗预后有一定的相关性。积极治疗原发病能延缓病情及肾功能损害。在恶性增殖性疾病、肝炎感染或免疫系统疾病的中老年患者中，如有皮肤黏膜异常，伴有泌尿、心血管系统等多脏器受累，应注意筛查冷球蛋白。及早诊断治疗，对冷球蛋白血症的预后有较大帮助。

        编译自：How I treat cryoglobulinemia.Blood 2017 Jan 19