冷球蛋白血症( cryoglobulinemia，CG) 是指人体血液中含有冷球蛋白的一类疾病。此病常继发于淋巴增殖性疾病、感染性疾病、结缔组织疾病。《Blood：如何治疗冷球蛋白血症(上)》简要叙述了该病的分型、发病机制和诊断检查。接下来，本文将根据详细病例，详细介绍一下各类型冷球蛋白血症的临床表现及治疗方法。

前文病例1回顾

        患者男，40岁，之前身体健康，因顽固性鼻出血就诊急诊科。患者主诉数月来日渐疲劳，下肢自发性挫伤。经检查，患者两侧鼻孔均为活动性出血，无明显病灶;双下肢网状青斑和血肿。实验室检查显示血红蛋白7.8 g/dL，血小板计数正常，凝血功能检测正常，血清总蛋白增加，4°C时数小时后IgM-κ单克隆蛋白5.7 g/dL和冷球蛋白沉淀。血清粘度增加到4.8厘泊，眼底检查发现无症状的视网膜出血。立即给予血浆置换，患者经2次置换后症状缓解。

        诊断：Ⅰ型冷球蛋白血症。

Ⅰ型冷球蛋白血症临床表现

        这类冷球蛋白血症的症状与体征通常与冷球蛋白堵塞血管有关，偶见小血管炎特征(如紫癜、肾小球肾炎和神经病变)。皮肤表现最常见，如紫癜、网状青斑、Raynaud现象、手足发绀、皮肤坏死、溃疡以及少见的坏疽，并且通常局限于肢端部位(四肢远端、鼻子和耳朵)，可通过低温暴露引起。约1/3的患者会出现皮肤坏死()，主要见于下肢踝上区。皮肤外病变包括外周神经病变(19%~44%)、关节痛(28%)以及肾脏疾病(约30%)。周围神经病变通常局限于下肢，主要表现为感觉障碍，也可出现运动障碍。肾脏受累表现为蛋白尿、镜下血尿、肌酐增加。高血压在IgG冷蛋白血症中更常见。大多数肾活检显示膜增生性肾小球肾炎()。

Ⅰ型冷球蛋白血症治疗

        患者表现出症状时，予以治疗，并且主要针对原发病。大部分专家建议，对于多发性骨髓瘤(MM)相关的患者，治疗方案应遵循MM共识建议;对于肾衰竭相关的患者，可选择硼替佐米方案，若患者存在神经病变，则首选来那度胺方案。进行自体干细胞移植之前，要考虑由冷球蛋白血症所致的器官损伤;对于Waldenstrom巨球蛋白血症相关的患者，国际工作组推荐硼替佐米为首选治疗方案。利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)作为初始治疗可能会引起IgM反跳和高粘血症;对治疗达到初始反应后，可给予利妥昔单抗治疗。对于经利妥西单抗治疗后高IgM水平(超过4 g/dL)的患者，可考虑血浆置换;对于有症状高粘血症患者，需进行血浆置换，但一般与肿瘤减灭术同时进行;对于MGUS患者，肿瘤负荷较小，因此最初选择较低强度的治疗。另外，利妥西单抗不适用于IgM同种型或存在CD20阳性B细胞克隆的MGUS患者。

        另外，患者应注意保暖、避免寒冷，做好足部和腿部护理预防伤口并发症。

病例2

        患者男，55岁，之前身体健康，首次发现活动耐力下降，随后发现下肢水肿，足背左前外侧有2处溃疡()。24h尿蛋白2.2 g，肌酐 1.4 mg/dL。肾脏活检证实了MPGN。

        免疫荧光染色为IgM、κ轻链和C3均阳性，淀粉样蛋白沉积刚果红染色阴性。血清蛋白电泳和免疫固定电泳显示存在IgM带以及9%的cryocrit。血清学检查示双链DNA阴性，RF活性阳性。血清总补体溶血活性(CH50)测定降低，C4显著降低，C3轻微降低。HBV和HCV阴性。骨髓检查显示有25%被含κ限制CD20阳性淋巴细胞、淋巴浆细胞性细胞和浆细胞的混合细胞浸润。该患者被诊断为 WM相关性混合型冷球蛋白血症。该患者接受了6疗程的苯达莫司汀和利妥西单抗治疗，并达到了很好的部分缓解，蛋白尿完全恢复，足部溃疡愈合()。

        诊断：非感染性混合型冷球蛋白血症

混合型冷球蛋白血症临床表现

        与Ⅰ型冷球蛋白血症相比，混合型冷球蛋白血症更多地表现为全身症状如发热、乏力、肌痛、关节痛及厌食等，1/3的患者也会出现紫癜、乏力和关节痛(Meltzer三联征)。紫癜是最常见的临床表现，是明确诊断的关键特征，下肢是常见受累部位，但也会扩散至躯干与上肢，可独立存在，也可伴随更广泛的血管炎。关节痛常发生于肘部、手腕和膝盖，少数患者可能会出现关节腔积液。肾脏和神经病变等症状与Ⅰ型冷球蛋白血症相似。除肾脏以外的器官受累较少见，呼吸困难和干咳提示肺部受累，消化道出血或急性痛多为消化道受累，中枢神经系统受累通常表现为缺血性脑卒中，心脏受累少见，主要表现为心肌缺血和扩张型心肌病。

非感染性混合型冷球蛋白血症治疗

        由于这种类型很少见，所以提供基于证据的治疗建议很困难。