纯红细胞再生障碍性贫血(pure redcell anemia，PRCA)，以贫血为主要临床表现，骨髓单纯红细胞生成障碍。PRCA临床较为少见，有先天性和后天获得性之分，前者如Diamond Blackfan综合征(DBA)，而后者又有原发和继发之分。

一、基因缺陷

        先天性PRCA又称为DBA，患者多在出生后1年内发病，表现为骨髓中红系发育停滞在定向造血干细胞和早幼红细胞阶段，其他造血细胞正常。PRCA患者多在1岁以内发病，发病率约7/100万。

1. 核糖体相关

        早年研究证实先天患者存在基因缺陷，RPS19基因第一个被发现的相关突变基因。当时推测RPSl9突变后合成亚基结构异常，导致红系造血异常。有研究者用插入RPS19基因的办法治疗RPS19基因相关PRCA，可一定程度缓解患者红细胞生成的不足。此外还有其他相关编码核糖体蛋白的基因，如40S(RPS7、RPS10、RPS17、RPS19、RPS24、RPS26及RPS29)和60S(RPL5，RPL11，RPL14，RPL15，RPL26，RPL31及RPL35A)，近年还有新发现的RPL27和RPS27等。约半数患者表现为常染色体显性遗传，且普遍伴有有多系统先天发育异常，且分布呈家族性聚集。

2. 抑癌基因

        P53基因是细胞生长周期中的负向调节因子，Singh等发现RPS19和RPL5基因突变PRCA模型小鼠胚胎干细胞均有红系的成熟障碍，通过RNA干扰的办法敲除p53基因对两突变系及野生型小鼠红细胞生成均具有促进作用，并可改善突变系小鼠畸形情况。突变基因相关核糖体单倍剂量不足，而其他核糖体的表达相应增加，可抑制E3泛素连接酶HDM2活性，促使p53蛋白的表达水平上升，最终导致细胞停滞。p53基因与PRCA的关系仍不太明确，需要继续深入研究。

3. 生长转因子（TGFβ）

        TGFβ及下游的SMAD蛋白家族构成了TGFβ-Smad信号转导通路，在正常细胞的生长及肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用，且在干细胞分化增殖中可起到负向调节的作用，其下游可调节Smad蛋白家族参与红系的增殖分化。SMAD4是主要刺激诱导性多能干细胞(iPSCs)分化的蛋白。Ge等在前人核糖体蛋白研究的基础上利用转录因子将RPS19/RPL5突变型先天PRCA患者成纤维细胞或单核细胞重编程的iPSCs，发现其TGF-β-Smad信号转导通路失调，核糖体的单倍剂量不足引起非经典的TGFβ-Smad信号转导通路p-JNK激活，其下游效应蛋白SMAD3增加，同时引起SMAD4水解增加，从而导致红系发育障碍。

4. 转录因子

        先天性的PRCA患者仍有半数患者发病机制未明。Sankaran等检测了两位姐妹先天PRCA患者相关基因，发现GATA1基因位点存在C代替G的点突变，使编码的GATA1产物变短。GATA1基因编码的转录因子可与EPO相互作用，协同刺激bcl-c基因表达，维持红细胞晚期成熟的发育能力。mRNA对短链GATA1产物具有较高亲和性，导致翻译时前83个氨基酸丢失，是造成晚期红细胞发育成熟障碍的原因。此外还有在大颗粒性白血病及慢性NK细胞淋巴增殖性疾病患者中发现常并发PRCA的患者STAT3变异阳性，其可能的机制仍需要继续深入研究。

二、免疫介导

1. 淋巴T细胞

        约有10%的胸腺瘤患者会继发PRCA，而约有50%的继发PRCA患者罹患胸腺瘤，可能与胸腺瘤患者体内T淋巴细胞克隆性增殖有关。患者表现为外周血B淋巴细胞计数下降、CD4+T淋巴细胞数量降低、CD8+T淋巴细胞数量升高，CD4+/CD8+比值倒置，而正常人此比值>1。Tsuji等从采用环孢素治疗的PRCA病例化验结果，也证实了这种比例的变化，但是这种变化与造血障碍之间的关系仍不太明确，可能与活化的CD8+T细胞可产生多种细胞毒物质[如畸变γ-干扰素(INF-γ)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)及淋巴毒素α(LT-α)等造成造血干细胞的损伤有关。

2. 体液免疫

        在重组人促红细胞生成素(EPO)未被引入PRCA治疗前，未见文献内源性EPO抗体相关PRCA的报道，从1986年开始采用重组人EPO治疗肾性贫血的增多，相关PRCA逐年增加。欧洲(含澳大利亚)曾进行了一项多中心大样本可能免疫原性疾病统计(PRIMS)，共纳入15333例慢性肾脏病患者，均正在接受或计划使用改良涂层注射装置皮下注射EPO治疗肾性贫血。有5948例使用Eprex(宜保利血，α型)，9356例使用Aranesp(阿法达贝泊汀，α型)或NeoRecormn(倍他依泊汀，β型)，29例资料佚失。随访3年，其中23例出现不明原因的贫血，经过EPO抗体检测，5例被确诊为PRCA，Eprex相关3例，Aranesp和NeoRecormn各1例。重组外源性EPO在组成上与内源性EPO有高度一致，但其仍属生物合成剂，对机体有一定的抗原性，且抗EPO抗体不但与外源性EPO发生反应，而且对内源性EPO发生交叉反应，导致更加严重的贫血。研究人员曾怀疑EPO相关PRCA与注射装置有关，但改良后的注射装置仍有发病报道，且EPO引起的PRCA多见于α型。

三、病毒感染

        肝炎病毒相关的PRCA多为丙型肝炎病毒，也偶见其他类型肝炎病毒引起的PRCA。郝坤艳等报道了1例临床表现为急性黄疸症的58岁男性戊型肝炎患者出现贫血症状，血红蛋白由入院时的93 g/L，10d后下降至58 g/L。结合入院第19天骨穿结果并排除其他出血及可能情况，确诊为戊型肝炎相关PRCA。临床肝炎相关再生障碍性贫血较为常见，肝炎病毒导致PRCA的发生可能与其导致再生障碍性贫血机制相似。有研究显示，肝炎病毒感染后患者外周血及骨髓中可见CD4+T淋巴细胞较正常人减少，而CD8+T淋巴细胞增加，其比例较正常人倒置，病情好转后其比值增大，推测疾病与肝炎病毒引起的免疫紊乱有关。

        B19作为一种DNA病毒，其引起的PRCA多见于免疫力低下或器官移植患者。有国外报道1例11岁男孩因扩张性心肌病接受原位心脏移植，在术后1月出现不明原因贫血，另1例为6岁印度裔男孩，贫血且人免疫缺陷病毒(HIV)阳性。2例患者排除其他可能病因，诊断为病毒相关PRCA。B19病毒可与骨髓中红系祖细胞上的红细胞糖苷酯(Gb4)相结合，导致受体结构改变后红系祖细胞凋亡溶解，引起红系造血障碍。

        近年亦有报道巨细胞病毒或EB病毒感染后导致的PRCA病例，可见病毒与PRCA的发生有较密切关系。

四、ABO血型不合异基因造血干细胞移植

        主要ABO血型不合不再是移植的禁忌证，临床中诸多新药物的使用改善了造血干细胞移植成功率及患者的生存期，也影响了继发疾病的发生率。Aung等统计了德克萨斯州立大学肿瘤中心2007—2008年161例主要ABO血型不相合的异基因造血干细胞移植病例，其中有12例在移植后发生了PRCA。统计研究显示，移植后PRCA的发生与预处理方案明显相关，弗达拉滨联合白消安预处理方案具有明显移植后PRCA发生风险。黄晓军等选取了100例ABO血型主要及主次要均不合患者进行异基因造血干细胞移植，最终有12例发生了PRCA，A供O者25例中占9例，A供B者20例占1例，B供O者26例占2例。数据可看出，A供O者最易发生移植后PRCA，考虑和凝集素介导的相关免疫导致红细胞及其前体细胞的破坏有关。以上分析可以用于临床选择移植患者及判断移植后预后，具有一定意义。

五、药物相关

        临床上常见药物均有引起PRCA的报道，如异烟肼、氯霉素、硫唑嘌呤、利奈唑胺、甲基多巴和拉米夫定等，其机制尚未明确。施兵等曾报道过在使用利奈唑胺时发生PRCA病例。患者诊断为MDS-RAEB-1，接受全相合无关供者外周血造血干细胞移植治疗。在其移植后2年造血恢复的情况下，因感染服用利奈唑胺3周后出现血红蛋白及网织红细胞下降，且与服药有明显相关性。在输血并停用利奈唑胺2个月后血红蛋白恢复正常，被诊断为利奈唑胺引起的PRCA。利奈唑胺可抑制细菌核糖体蛋白的合成，PRCA是其少见的副反应，可能是其改变了Hbb、Alas2、Cdc25b基因引起贫血。

六、妊娠

        妊娠继发的PRCA较为罕见，文献报道更少。Aggarwal等报道1例28岁初产妇剖宫产后半月后出现严重贫血，血红蛋白32 g/L。在排除可能病因后，经骨髓常规确诊为妊娠引起的PRCA。Choudry等报道了10例不同阶段妊娠引起的PRCA的病例。所有患者终止妊娠后贫血改善，虽然有认为妊娠引起的PRCA为自限行疾病，多可在终止妊娠后缓解，但仍要防范患者严重贫血导致的危险情况。同时应注意，患者再次妊娠或使用孕激素复发的可能性大。