非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组在形态学、免疫表型、遗传学及临床预后等方面均具高度异质性的恶性淋巴系统肿瘤。研究显示NHL细胞可以被免疫系统识别，在某些情况下，免疫系统能调控NHL的疾病进展。随着对NHL免疫调控机制研究的深入，许多NHL免疫治疗靶向药物被发现，如利妥昔单抗、阿仑单抗等，而且早期研究显示出临床获益。近年来，多项NHL新型免疫靶向药物的研发和新联合方案被报道，研究结果令人鼓舞。我们从细胞表面抗原的靶向单克隆抗体、细胞信号转导通路的靶向治疗及淋巴瘤微环境的靶向治疗3个方面对NHL新型免疫靶向药物的最新研究进展进行总结。

一、细胞表面抗原的靶向单克隆抗体

1. CD20靶向抗体

CD20是人类B淋巴细胞表面特有的标志，易与抗体结合，且结合后不易脱落，是治疗B细胞淋巴瘤的理想靶抗原。CD20靶向抗体可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞溶解作用(CDC)诱导淋巴瘤细胞凋亡。利妥昔单抗是第一代抗CD20单抗，也是第一个被批准用于淋巴瘤治疗的单克隆抗体，在靶向治疗B细胞NHL上取得了显著疗效。根据多项随机对照临床试验(RCT)研究，利妥昔单抗联合CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案(R-CHOP)已被国际各权威指南推荐为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗方案。但是，利妥昔单抗耐药或无效屡见报道，也是不容忽视的问题。

为了降低第一代抗体的免疫原性，以奥法木单抗(ofatumumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、ocrelizumab为代表的第二代抗CD20单抗应运而生。奥法木单抗是一种完全人源化Ⅰ型IgG1κ单抗，被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于氟达拉滨-阿仑单抗(FA-ref)无效的复发、难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。维妥珠单抗是高度人源化的Ⅰ型IgG1抗CD20单抗，具有较强的CD20结合能力和ADCC作用，其用于治疗难治、复发性NHL尚处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。

obinutuzumab 、ocaratuzumab等第三代抗CD20单抗的Fc段经过了糖基化修饰，进一步提高了抗体的特异性及与抗原结合的亲和力，均处于临床试验阶段。GA101是一个全人源化Ⅱ型IgG1单抗，与利妥昔单抗相比而言，具有更强的细胞毒作用和更高的患者反应率。

2. CD19靶向抗体

CD19分子是最早发现的B淋巴细胞表面标志物之一，相对分子质量为95×103，属于免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白。作为B淋巴细胞表面发挥特异性信号转导的受体，CD19存在于B细胞成熟的各个阶段，其广泛表达于多种B淋巴系统恶性肿瘤(如B细胞白血病和B-NHL)，现已成为B-NHL免疫治疗的一个重要靶点。目前主要包括非结合抗体、抗体-药物耦合物(ADC)、双特异性抗体及嵌合抗原受体(CAR)。其中，ADC由单克隆抗体、高效"弹头"药物以及接头三部分构成，因其高效性和高靶向特异性，已成为重要的抗肿瘤抗体类药物之一。在临床试验阶段的抗CD19单克隆抗体主要有SAR3419、MOR-208、MEDI-551、SGN-19A、MDX-1342、AFM11、blinatumomab等。

coltuximab ravtansine 是一种新型ADC，由CD19靶向抗体与美登素衍生物DM4结合而成，作为药物共轭抗体对B-NHL的作用效果被体内、体外实验证实，甚至优于利妥昔单抗，目前正行Ⅰ、Ⅱ期临床试验。Younes等的Ⅰ期临床试验显示，在每3周给药1次的情况下，SAR3419的药物最大耐受剂量(MTD)为160 mg/m2。同时，Ribrag等报道了在推荐剂量为55 mg/m2每周或每2周情况下，可维持较好的药效和安全性。Coiffier等报道了最新coltuximab ravtansine联合利妥昔单抗治疗难治、复发性DLBCL的Ⅱ期单臂、多中心临床研究，入组的52例患者接受coltuximab ravtansine(55 mg/m2)和利妥昔单抗(375 mg/m2)每周给药1次，持续给药1个月后，改为每2周给药1次，持续8周。45例可评估患者的总体反应率为31.1 %。两药的药代动力学没有互受干扰，患者可良好耐受且临床效果较好。

blinatumomab也是一种CD19/CD3双标的双特异性单链抗体(BiTE)，于2014年被美国FDA批准用于治疗费城染色体阴性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，其对B细胞NHL的治疗也受到了关注。blinatumomab治疗复发、难治性NHL正处于Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段。近期，Goebeler等报道了Ⅰ期临床试验的最终结果，在入组的76例接受过相关治疗的复发、难治性患者中，42例接受了规范的剂量递增治疗。持续静脉输注7个不同剂量4周或8周时间，比较不同剂量blinatumoma治疗后患者的不良反应情况、药代动力学、药效动力学和总体反应率。试验结果证实了blinatumoma单药治疗的抗淋巴瘤活性，在接受治疗剂量为每天60 μg/m2的患者中，总体反应率为69%，中位反应持续时间为404 d。其神经学不良反应最常见，且与剂量呈正比。经验证每天60 μg/m2为MTD。Viardot等报道了blinatumomab治疗复发、难治性DLBCL的Ⅱ期临床试验进展，在同时给予地塞米松预防的前提下，比较剂量递增静脉输注和单一剂量静脉输注的疗效。在21例可评估的患者中，经过1个疗程blinatumomab治疗后的总体反应率为43 %、完全缓解率为19%。剂量递增组的常见不良反应有震颤、发热、疲劳和水肿。5例患者因不良反应中断试验，其中4例有神经学不良反应。单一剂量组因入组的2例患者均出现了神经学不良反应而中断试验。适宜的给药剂量仍需进一步的试验佐证。

AFM11是一种对NHL治疗有效的串联双标抗体，于2014年进入Ⅰ期临床试验。AFM11将CD19和CD3特性组合，一方面具有肿瘤相关抗原，另一方面具有免疫效应细胞表面分子结合能力，能有效介导T细胞对靶细胞的杀伤。体外实验显示AFM11对CD19+细胞具有高效杀伤效果，且优于串联单链抗体(scFv)。同时，体内实验显示AFM11呈剂量依赖性杀伤Raji肿瘤细胞。

近年来，以CAR为基础的细胞免疫治疗是一种新的治疗NHL的模式，特别为部分复发、难治性患者带来新的希望。CAR-T细胞是通过基因修饰的方法获得的针对肿瘤细胞表面特定抗原的特异性T细胞。在第二代CAR-T细胞中，共刺激分子CD28或CD137的加入，使其在体内增殖及抗肿瘤活性明显增强。由于多数B细胞淋巴瘤表面表达CD19，抗CD19 CAR-T细胞在复发、难治性B细胞淋巴瘤的治疗中取得了很好疗效。2010年Kochenderfer等首次报道了抗CD19 CAR-T细胞成功治疗复发、难治性滤泡淋巴瘤(FL)的病例，此后关于CD19+CAR-T细胞在淋巴瘤中的研究逐渐增多，且临床试验显示有效。

3. 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）靶向抗体

CTLA-4和程序性细胞死亡受体-1(PD-1)能抑制T细胞的免疫应答，具有负性免疫调节作用，被称为免疫检查点。而阻断这些免疫负性调控因子的单克隆抗体因其能直接提高T细胞的免疫功能而获得了广泛关注，被称为检查点阻断抗体。CTLA-4在幼稚的效应T细胞和调控T细胞的表面低表达。CTLA-4作为免疫检查点，可与抗原递呈细胞(APC)表面协同刺激分子(B7)结合，抑制T细胞的激活，参与T细胞免疫耐受的诱导和维持。CTLA-4单克隆抗体可以阻断这一负调控系统，刺激免疫细胞大量增殖，从而增强机体对肿瘤的作用。

伊匹单抗(ipilimumab)是一种靶向作用于CTLA-4的IgG1型单克隆抗体，通过作用于APC与T细胞活化途径而间接活化抗肿瘤免疫反应，达到清除癌细胞的目的，是首个被FDA批准的能延长黑色素瘤患者生存期的靶向免疫治疗药物。早在2009年，Ansell等开展了伊匹单抗在治疗难治、复发性B细胞NHL的Ⅰ期临床试验。结果显示伊匹单抗通过阻断CTLA-4信号通路发挥了有效的抗肿瘤作用。在2015年的美国血液学会(ASH)年会上，Sanchez-Paulete等报道了利妥昔单抗联合伊匹单抗治疗复发、难治性CD20+B细胞淋巴瘤患者的临床试验，旨在探讨伊匹单抗对抗利妥昔单抗引起的免疫反应的安全性和效能。伊匹单抗联合利妥昔单抗的Ⅱ期临床试验推荐剂量是3 mg/kg，该剂量安全且患者能良好耐受。目前，此Ⅰ期临床试验仍在入组阶段。

4. CD137靶向抗体

CD137 分子是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族中的一员，是介导T细胞活化的协同刺激信号，经由CD137/CD137L信号通路增强集体免疫反应，为淋巴瘤免疫治疗的潜在靶点。CD137主要表达在活化的T细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞(DC)等免疫相关细胞，研究发现CD137激活性单克隆抗体或CD137配体介导的共刺激信号可促进T细胞等免疫细胞的增殖、诱导细胞因子的分泌及减少活化诱导的细胞死亡(AICD)，维持CD8+ T细胞存活状态、增强NK细胞活性。抗CD137单抗与T细胞表面的CD137结合后，可促进T细胞增殖，且T细胞完全活化为CTL，进而发挥抗肿瘤作用，其在淋巴瘤中有效。

有研究表明，抗CD137单克隆抗体可以通过ADCC增强NK细胞在NHL中的治疗作用。在鼠淋巴瘤模型及模拟人移植淋巴瘤模型中，应用CD20单抗后使用CD137单抗序贯治疗有很强的抗肿瘤效果。而且抗CD137抗体联合NK/T细胞靶向疫苗可产生持久CD8+T细胞免疫活性，能够用于治疗B细胞淋巴瘤。

免疫联合疗法通过协同靶向的免疫通路产生的疗效更有潜力。Houot等提出了一种新型抗CD137单抗治疗NHL的联合治疗方案，即抗CD137单抗联合抗CTLA-4单抗和抗OX40抗体，其疗效在A20鼠淋巴瘤动物模型中验证有效。

二、细胞信号转导通路的分子靶向治疗

1. B细胞受体信号转导通路靶向药物

B细胞抗原识别受体(BCR)复合物及其相关蛋白激酶是影响正常及恶性B细胞活化、增殖和存活的一个关键因素，在淋巴瘤生长和存活中发挥重要作用。因此，BCR及其信号通路中的各种激酶如脾酪氨酸激酶(SYK)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)及PI3K已成为淋巴瘤治疗的新靶点。

SYK是BCR信号通路的关键激酶，它的激活能够募集细胞连接蛋白，使BTK和磷脂酶Cγ2 (PLCγ2)磷酸化，最终导致ERK、AKT和NF-κB的活化。fostamatinib是第一个进入临床试验且用于治疗淋巴瘤的SYK抑制剂，目前已经完成了Ⅱ期临床试验。罗彻斯特大学的一项结果显示，在64例复发、难治性NHL患者中，FL和套细胞淋巴瘤(MCL)有效率为10 %，DLBCL有效率为22 %，CLL有效率为55 %。近期发表的一项在69例复发、难治性DLBCL进行的随机、双臂、双盲研究中，47例患者每天服用fostamatinib 200 mg， 2次/d， 21例每天服用fostamatinib 100 mg 2次/d。结果显示总体反应率为3%，且13%的患者显示临床获益。

BTK是非受体激酶Tec家族成员之一，也是BCR信号通路的关键激酶，可以启动细胞骨架重排和NF-λB通路激活。依鲁替尼(ibrutinib)是具有较高选择性和有效性的BTK抑制剂，已被美国FDA批准用于治疗复发、难治性MCL、CLL和华氏巨球蛋白血症(WM)。由于依鲁替尼的毒副作用弱而疗效确定，近期大量临床研究拟探究其联合常规细胞毒化疗或其他靶向新药治疗NHL的疗效。HELIOS试验是将依鲁替尼联合苯达莫斯汀、利妥昔单抗组(289例)对照安慰剂联合苯达莫斯汀、利妥昔单抗组(289例)治疗曾接受过治疗的CLL或小细胞淋巴瘤的Ⅲ期随机、对照临床试验。独立评审委员会(IRC)在随访第18个月评价依鲁替尼组的无进展生存率为79%，而安慰剂组为24 %。近期，美国MD Anderson癌症中心报道的一项依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗难治、复发性MCL的Ⅱ期临床试验表明，88 %的患者取得了临床获益。

2. PI3K-AKT-mTOR通路靶向治疗

PI3K在淋巴瘤的发病中起重要作用，它的活化不仅可介导细胞表面受体刺激信号、细胞新陈代谢，还能够影响细胞生长、大小、存活和血管生成的下游信号。idelalisib 是一种口服的PI3K抑制剂，能特异性抑制PI3Kδ亚基活性，已被美国FDA批准用于治疗复发、难治性FL和CLL。近期的一项idelalisib联合entospletinib(一种SYK抑制剂)治疗复发、难治性CLL和NHL的Ⅱ期临床试验结果表明，60%的CLL患者和36%的FL患者取得了疗效，但该试验因18%的患者发生治疗相关性急性肺炎而提前终止。

3. 蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是真核细胞内蛋白降解必需的重要组成成分，通过泛素-蛋白酶体通路影响多种在肿瘤发生及演变过程中发挥重要作用的调节蛋白。硼替佐米是一种小分子蛋白酶体抑制剂，可通过降解IκBα抑制NF-κB的激活，已被美国FDA批准用于MCL的治疗。近期报道了硼替佐米联合R-CHOP方案治疗惰性NHL的Ⅱ期临床试验，结果显示66%的患者获得了完全缓解，83%的患者获得4年无进展生存。

三、淋巴瘤微环境的分子靶向治疗

淋巴瘤微环境是指淋巴瘤组织中淋巴瘤细胞外的一群辅助细胞及细胞因子、趋化因子，通过细胞间连接和分子间相互作用，为淋巴瘤细胞的生长和增殖提供功能性支架。淋巴瘤的生长是血管依赖性的，作用于血管生成的靶向药物对NHL治疗有效，主要包括作用于血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的靶向药物和以沙利度胺为主的治疗方案。贝伐珠单抗是VEGF的靶向单抗，临床上多用于转移性结直肠癌的治疗。Hainsworth等观察了60例复发FL接受利妥昔单抗联合贝伐珠单抗对照利妥昔单抗单药治疗的疗效，联合组的无进展生存率明显较高。沙利度胺于1998年被美国FDA批准用于治疗麻风病结节性红斑，但它的免疫调节和抗血管生成作用近期才被广泛关注。其可通过调节多个转录因子并阻断血管生成因子而发挥作用。近来上海复旦大学附属肿瘤医院报道了沙利度胺可提高CHOP方案治疗DLBCL的反应率和完全缓解率。

四、展望

与传统的放、化疗直接杀伤肿瘤细胞不同，免疫靶向治疗主要通过加强肿瘤特异性T淋巴细胞的功能，从而达到抗肿瘤的目的。更加高效、低毒的免疫治疗方法是研究的热点，免疫靶向药物与传统细胞毒药物的联合治疗，以及各种免疫靶向药物的联合治疗方案是未来NHL治疗的重要研究方向。需要注意的是，随着新型免疫靶向药物研发的深入，许多药物治疗NHL经验仍不足，如何按照药物作用原理联合将其应用于治疗NHL以实现疗效的最大化，尚需大量的临床试验加以证实。