虽然我们大多数人没有听说过星形胶质细胞，但是这些细胞是大脑的重要组成细胞之一，其数量几乎占到大脑总细胞数的 50%。现在，斯坦福大学医学院的科学家发现，在大脑中不可或缺的星形胶质细胞可能具有恶性，破坏神经细胞并可能驱动许多神经退行性疾病。 这一研究结果发表在 1 月 18 日的《 Nature 》杂志上。

        星形胶质细胞并不总是那么友好。 当它们出现异常后，在脑损伤和阿尔茨海默氏症、帕金森病、多发性硬化症等神经系统疾病患者的脑组织样本中富集，影响这些疾病的治疗。

        到目前为止，制药工业主要针对神经细胞。神经生物学教授 Ben Barres 表示，我们还可以通过阻断星形胶质细胞变性为毒性细胞，或在药学上对抗有害细胞分泌的杀伤毒素来治疗大范围的脑疾病。

        1. 星形胶质细胞的作用

        星形胶质细胞被认为能为神经元提供支持和指导，增强神经元之间连接。当中枢神经系统受到损伤时，星形胶质细胞会处于一种“激活”的状态，其形态、数量及生物学功能发生改变，由良性“静息星形细胞”转变为 “反应性星形细胞”。 但直到现在，反应性星形胶质细胞是善或恶仍是一个悬而未决的问题。

        2012 年，Barres 和他的同事们解决了这一问题，他们发现两种不同类型的反应性星形胶质细胞 A1 和 A2。在脂多糖( LPS)存在的情况下，他们观察到静止星形胶质细胞以某种方式卷起变成 A1s，引发产生大量的促炎物质。另一方面，A2s 在脑缺氧被诱导，一般在中风期间发生。 A2s 在中风部位附近产生支持神经元生长的物质。

        这提出了两个问题：A1s 是如何生成的?一旦它们生成，他们的作用什么?新研究回答了这两个问题。

        在解决第一个问题时，研究者发现在 LPS 暴露的情况下，大脑中的神经胶质细胞会被大多数脑损伤和疾病激活，开始分泌出能改变星形胶质细胞状态的促炎因子。

        2. 促炎因子

        在一系列的小鼠实验中，科学家鉴定了三种促炎因子：TNF-α，IL-1-α 和 C1q，在 LPS 暴露后分泌增加，诱导静止星形胶质细胞进入完全成熟的 A1 状态。并且 A1s 失去了作为静息星形胶质细胞的特性，且对神经元有毒。

        在脊椎动物中，称为视网膜神经节细胞(RGCs )的神经细胞将信息从视网膜发送到大脑中的视觉中枢。只有在伴有星形胶质细胞时，RGCs 才能在培养基中生长。科学家用静息或 A1 星形胶质细胞培养啮齿动物 RGC 并对所得到的突触计数。与静息星形胶质细胞组合培养相比，A1s 组合培养的 RGCs 产生突触的数量少了一半。A1s 失去静息星形胶质细胞修剪突触的能力，并且它的存在逐渐破坏大脑的功能。

        事实上，当研究人员将正常的 RGC 与 A1s 一起培养时，几乎所有的 RGC 最终死亡。这表明，A1s 分泌强大的神经元杀伤毒素。A1s 以同样的方式杀死许多其他类型的神经元，包括脊髓运动神经元、人类多巴胺能神经元，这是导致肌萎缩侧索硬化症和帕金森病的原因。

        3. 抑制 A1 形成

        在中枢神经系统，切断轴突导致整个神经元迅速死亡，但其发生原因一直是个谜。研究人员通过切断啮齿类动物的视神经(轴突)，确定了原因：A1s。他们发现在轴突被切断后，反应性星形胶质细胞迅速形成，招募抗体中和 TNF-α，IL-1-α 和 C1q，阻止大脑 A1 的形成和 RGC 死亡。

        最后，研究人员分析了阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化患者的脑组织样品。他们观察到在疾病最活跃的区域有大量的 A1s 聚集。例如，在来自阿尔茨海默氏病患者的样品中，前额叶皮质中存在的近 60%的星形胶质细胞是 A1 类型。因为 A1s 对神经元和少突胶质细胞具有高度毒性，这些发现意味着 A1 的形成会驱动这些疾病的神经变性。

        目前研究团队正在努力鉴定 A1 星形胶质细胞分泌的神经毒素。Barres 说：“我们对神经毒性反应性星形胶质细胞的发现感到非常兴奋。因为我们的研究结果意味着视网膜、脑和脊髓的急性损伤和神经变性疾病都可以得到更加高效的治疗。”

        参考资料：Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature, 2017.