来自美国西北大学的研究人员发现了一种罕见的致死性儿童白血病的遗传促发因子，并找到了能用于阻止这种白血病癌细胞增殖的一种靶向分子疗法。过去二十年间，科学家们一直希望能了解这种罕见白血病的分子机制，最新研究在分子水平上提出了一种有效治疗方法，这对于治疗其它类型的癌症也具有重要意义。

        这一研究成果公布在1月5日的Cell杂志上，领导这一研究的是西北大学教授Ali Shilatifar，他在H3K4me领域做了很多奠基性的工作，发现了酵母中的H3K4甲基化酶复合物COMPASS，另外一个主要贡献是发现了白血病发病过程中，MLL融合蛋白对Hox基因的调控作用。其研究组曾在Science杂志上公布了组蛋白突变与癌症之间的关联，指出一种称为K-to-M的突变通过招募脱甲基化酶(如KDM3B)使得附近H3.3蛋白K9残基上的染色质脱甲基化，从而影响疾病发生。

        急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生，并进入血流浸润各组织器官，其中混合性白血病(mixed lineage leukaemia，MLL)是一组本质有相当大区别的急性白血病，这类疾病很难治疗，在美国被确诊的儿童只有不到10%至20%能存活超过5年。

        在最新这项研究中，Shilatifar教授等人发现当错误染色体11出现断裂，与19号染色体等其它非11号染色体融合在一起的时候，就会引发混合性白血病。这个突变产生的蛋白就是这种急性白血病的病理成因。

        目前大多数MLL相关研究主要集中在错误的11号染色体拷贝上，但是人体存在两个11号染色体拷贝，因此Shilatifard教授希望能分析野生型11号染色体。研究组成员发现儿童白血病的单个细胞中具有极低水平的由野生型MLL基因产生的蛋白质。由此他们提出，如果他们可以提高野生型MLL蛋白的水平，就能用以取代导致癌症发生的突变，从而治疗白血病。

        研究人员经过细致的分子和生化筛查，发现了一种能维持野生型MLL温度，并干扰突变蛋白的化合物，为了验证这一发现，他们在培养物中培养混合性白血病细胞，并将其移植到小鼠中。然后他们将治疗化合物注射到小鼠中。结果发现野生型MLL恢复到了健康水平，也阻止了白血病细胞的迅速生长。目前这一组研究人员尝试合成更有效的化合物，希望能在芝加哥进行一项I期临床试验。

        原始出处：

        Liang K, Volk AG, Haug JS, Marshall SA, Woodfin AR, Bartom ET, Gilmore JM, Florens L, Washburn MP, Sullivan KD, Espinosa JM, Cannova J, Zhang J, Smith ER, Crispino JD, Shilatifard A.TherapeuticTargetingofMLLDegradationPathwaysinMLL-RearrangedLeukemia.Cell. 2017 Jan 2. pii: S0092-8674(16)31685-3. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.011.

        小知识：混合性白血病

        混合性白血病是一组本质有相当大区别的急性白血病，指急性白血病中髓细胞系和淋巴细胞系共同累及的一组疾病。

        其细胞形态按FAB诊断标准很难归类。采用单克隆抗体及分子遗传学技术可将混合性白血病分为二种类型：

        (1)双表型 白血病细胞同时表达粒、淋两系细胞抗原;

        (2)双系列型 患者具有两群白血病细胞，分别表达粒系及淋巴系抗原。如果先为某一系列的细胞，经或未经治疗后转化成另一系列的细胞，称为系列转换;

        (3)双克隆型 十分少见，用细胞遗传学方法可见白血病细胞为完全不同的两个克隆组成。混合性白血病的类型判断在制订该白血病的治疗方案及判断预后上有着重要意义。

        在造血过程中，造血干细胞可分化为淋系和髓系细胞。在急性白血病发生过程中，转化的造血干细胞在克隆扩增过程中常伴有生长和分化异常，使某些患者的白血病细胞具有一系以上的表现型和基因型。形态学是诊断白血病的基础，但由于白血病细胞的异质性大，很容易造成分型误诊，尤其对急性混合细胞性白血病的诊断有困难。根据细胞形态学和组化染色检查，本组6例中的3例根本无法定型，而其余几例的诊断也是欠妥的，而免疫学分型则对诊断起着决定性的作用。免疫学分型可区分98%以上的白血病，尤其可以发现混合性白血病，为形态学极好的补充，逐渐普及的流式细胞分析技术为白血病的分型提供了极大的方便。为准确反映白血病细胞来源和生物学特性，避免抗原多系列表达引起的混乱，近年欧美国家提倡采用抗体积分系列作为免疫分型判断标准。一般文献报道多为B系和髓系抗原共同表达。

        本组病例除具有一般急性白血病的表现外，其较为突出的临床特点为外周血白细胞数高，高循环原始细胞，髓外浸润多，包括肝、脾、淋巴结、皮肤、纵隔及浆膜腔等，易发生脑膜白血病，本组6例中有4例中枢浸润。由于急性混合细胞性白血病起源早，来势凶险，广泛浸润，高肿瘤负荷导致其治疗困难，预后不良。

        急性混合细胞性白血病诊断率的提高需要较全面的免疫表型(尤其是系列特异性较强的标志)检查，而准确的诊断为有效治疗方案。在治疗方面，有人认为兼顾淋、髓两系细胞的初始诱导缓解方案其缓解率高，但Killick-S等认为联合淋、髓诱导化疗方案易导致较高的早期死亡率(25%)，总的2年存活率为39.4%，总之，急性混合细胞性白血病属于难治性白血病，临床尚需更多病例资料积累，预后的改善有待于有效治疗方案的进一步探讨。

        主要发生骨髓及其造血组织中也可出现全身其它组织中致使正常红系细胞、巨核系细胞显著减少骨髓中可因某些白血病细胞增生明显活跃或极度活跃而呈灰红色或黄绿色