近日，在新英格兰医学杂志(NEJM)上报到了首例“微卫星稳定”（MSS）亚型的结直肠癌四期患者，通过免疫及手术治疗，成功获得了“临床治愈”的效果。

          我们知道，绝大多数的结直肠癌患者，包括我自己，是MSS亚型。需要指出的是，虽然到目前为止，这只是验证此概念的单一患者案例，但这一研究首次表明，利用免疫系统，四期的MSS-CRC患者也能获得很好的临床疗效。

回顾近年来癌症免疫疗法的突破

        在过去的一年中，我大部分的博文专注于介绍免疫疗法的新发展和新策略。为了让大家更好地理解今天报道的这一最新研究突破，先跟大家简单回顾一下近年来免疫疗法的进展。

        在过去的几年里，免疫疗法发展迅速，成果确实令人惊叹。然而，结直肠癌的免疫疗法却不幸远远落后于其它癌症类型。幸运的是，在过去的一年中，这一情况开始迅速改变。

        从2015年初开始，不断听到一类新型的被称做“抗-PD(L)1”抑制剂的免疫疗法药物大显神威!比如，在较为罕见的“微卫星不稳定”(即MSI-高)亚型的结直肠癌患者身上表现良好。由于这类新型的药物对多种类型的癌症有效，因而不断占据着媒体头条。

迄今，“抗-PD(L)1”抑制剂已被FDA批准用于黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌以及头颈部癌症。可以预见，在未来几年，随着更多临床试验，特别是许多新的组合疗法临床试验的成功，“抗-PD(L)1”抑制剂必将成为更多癌症类型的“锚定疗法”。

        2015年6月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会以及新英格兰医学杂志上同时宣布了一个小型临床试验的结果：一项免疫疗法在MSI-高(也称为“不匹配修复缺陷型”)的结直肠癌患者中拥有很高的应答率。去年秋天，我专门写了一篇博文介绍这些免疫疗法(参见《结直肠癌免疫疗法，背后的科学和成功案例》)。我很高兴，之后这篇博文被译成多种文字，成千上万来自世界各地的读者读到了这篇科普文章。

        虽然这一好消息令人兴奋，但只有15-20%的结直肠癌患者是MSI-高亚型，而且MSI-高的患者比较易于在早期被诊断，只有5%的患者是四期。而我和大多数的患者一样，不是MSI-高，而是更为常见的MSS亚型。

        因此，寻找针对更为常见的MSS亚型结直肠癌患者的免疫疗法任重道远!

        我在2016年元旦写的博文《癌症免疫疗法：敢问路在何方》中做了一些大胆的预测。

        第一个针对MSS亚型结直肠癌的免疫联合疗法的潜在进展，刚刚在美国临床肿瘤学会(ASCO)的2016年年会上公布，但这些进展远没有达到“临床治愈”的水平。

个性化免疫疗法浪潮

        去年冬天，我写了一系列的博文，介绍我本人深信不疑的即将到来的，而我也在积极探寻适合我自己的个性化免疫疗法。

        尽管我仍然相信肯定会找到针对MSS亚型结直肠癌的非个性化的(即“通用的”)免疫疗法，但我个人认为在这些疗法中加入个性化的元素将大大提高治疗的成功率。

结直肠癌免疫疗法的最新突破

利用个性化的免疫疗法，使得成功治疗MSS型结直肠癌向前迈岀了重要的一步

        而今天，在新英格兰医学杂志上发表的这篇论文，正是。去年秋天，我曾经试图加入这个临床试验，但是没有成功。

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继细胞转移（ACT）

        这个临床试验(NCT01174121)目前正在美国国立卫生研究院(NIH)进行，它采用了一项名为“”技术。我知道这一术语听起来很拗口，但不用担心，我会用简单易懂的语言来跟你解释。

        多年来，这项新的免疫疗法已成功用于治疗黑色素瘤。但我们知道，黑色素瘤是各种癌症免疫疗法的“岀色代言人”。通常，任何一项新的免疫技术都是从治疗黑色素瘤开始的，因为这些新的免疫技术往往在治疗黑色素瘤上的成功率最高。

        2014年，报道了首例使用该技术治疗胆管癌患者的成功病例，在这之前，任何针对上皮胃肠道实体瘤的临床活性一直难以捉摸。自那时起，科学家们一直试图在更为常见的上皮胃肠道癌上复制这一成功，特别是MSS亚型结直肠癌。而今天的消息正如黎明前的一丝曙光。

什么是“肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继细胞转移（ACT）”技术

        这是一个相当复杂的技术，但我会把它分解成几个关键的组成部分来讲。

该技术能够鉴别出在患者肿瘤内的被称为“肿瘤浸润淋巴细胞（TILs)”的免疫细胞，这类细胞只对肿瘤基因组内的特定突变（即在患者正常的DNA中所没有的突变）具有高度的反应活性

        基本上来说，。这些突变被称为“新抗原”。这些突变是个性化的“药物靶标”，对特定患者的肿瘤和免疫系统遗传特征是有特异性的。

        一旦肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)通过手术从病人的肿瘤中采集到后(目前，手术是这一技术的一个瓶颈)，具有肿瘤突变特异性的TIL淋巴细胞就可以被挑选岀来，并且在体外扩增到数以十亿计的拷贝。

        这批新扩增的肿瘤浸润淋巴细胞将作为“药物”输回到患者的体内。这里，我们不是在谈论一种老式的药丸，而是一种“活”的药物。事实上，这种“药物”是被大量复制的来自病人自身的能够识别肿瘤的免疫细胞!

        接下来的这一步更为至关重要，也是该技术的另一个瓶颈。将肿瘤淋巴细胞再重新输回到患者的体内，一个重要的目标就是使这些免疫细胞能在患者体内尽可能地生存和繁殖。

正是因为如此，才为随后的肿瘤浸润淋巴细胞重新输入奠定了基础，使得这些重新输入的免疫细胞能更大程度地生存和繁殖，从而极大地增加其治疗潜力。

        先前的研究表明，病人预先使用化疗药物，比如环磷酰胺和氟达拉滨，免疫系统会被大大地削弱。然而，

        与数十亿计的肿瘤浸润淋巴细胞一起注入到患者体内的还有作为免疫刺激剂的阿地白介素(IL-2)。最近，PD-1抑制剂也被加入到整个治疗过程中，用以清除许多肿瘤抑制免疫的把戏。但在今天报道的这项临床试验，病人并没有用到这一单抗。

        正如你所见，这不是一个简单的过程：

        ·用数以十亿计的肿瘤特异性免疫细胞包围肿瘤

        ·用白细胞介素(IL-2)激活正常的免疫系统

        ·用PD-1抑制剂消除肿瘤的免疫抑制

整个治疗过程中患者需住院3-4周，需承受明显的副作用，并且存在着非常严重的并发症的风险。

        总的来说，

这一疗法已在临床上用于治疗黑色素瘤，并成功治愈了一些四期患者。

        尽管有如此多的风险和困难，还是有许许多多的结直肠癌患者，包括我自己，排起了长队，试图加入这个临床试验。最重要的原因是：

        毕竟，治愈才是我们的终极目标!

Celine Ryan: 结直肠癌免疫疗法的先锋

她可能做梦也不曾想到，她会成为某个癌症治疗科学突破中的焦点，而被载入医疗史册。

        Celine Ryan是一名拥有数据库编程和机械工程等技术背景的工程师，

        2013年9月，当她去做有生以来第一次的结肠镜检查之前，她一直是一位有5个孩子的幸福妈妈，而且专注于教授其中三名“在家上学”(home school)的孩子。

        然而，肠镜检查的结果很不好!紧急手术后，她被诊断为患有三(C)期结直肠癌。她经历了长达6个月的异常艰难的FOLFOX“鸡尾酒”化疗和放疗。尽管副作用非常严重，她还是挺了过来，因为对于三期结直肠癌，这些治疗手段是有可能治愈的，而她愿为这样的治愈机会做任何事情。

        用她自己的话来说，“化疗对我的身体和情感都是极大的挑战。我的生活围绕着治疗和相应的医疗支持措施。我的脖子和背部常有莫名的疼痛，尤其在连续多天的输液后，这样的疼痛会辐射到双臂。我的手和脚都被神经病变了，我的眼晴变得对光异常敏感，令人痛苦不堪。日复一日的恶心，尽管已经服用了药来预防它。我在诊所和照顾孩子之间疲于奔命，这实在是一个噩梦!”

        当6个月的治疗结束后，朋友们给她办了一个她永生难忘的派对。她以为她已是“无病在身”(NED)了。生活似乎再次变得欢乐。

        但是在她6个月后的复查CT扫描中，发现她肺部的斑点已经长大。癌症回来了!这一次，Celine被诊断为是“目前无法治愈的”四期结直肠癌患者。

        Celine的肿瘤医生立即给她推荐了标准的护理性化疗。但她害怕再次经历化疗，况且对于最新的诊断，标准的化疗已经不会有治愈的可能。她决定不到山穷水尽的地步，决不再使用化疗。

        就在那一年的(2014年)的5月初，纽约时报上的一个故事引起了她的注意。该故事报道了一个胆管癌患者，在国立卫生研究院(NIH)参与一项了极具实验性的和个性化细胞免疫疗法。该患者是第一个对这种类型的治疗有反应的胃肠道癌症患者。这个故事读起来象一个医学奇迹。

        大多数患者遵循的是先标准护理性化疗后临床试验的套路。当她看到了免疫疗法的全新世界后，Celine决定把这一流程反转过来，即首先尝试一个未经证实的本垒打。尽管这是一个罕见而大胆的举动，但在免疫疗法的新世界秩序中，当你听到越来越多来自四期癌症患者的好消息后，这无疑是带有感情色彩的战略举措。

在被建议接受新化疗的第三天，Celine与美国国立卫生研究院（NIH）通了电话。这是一个她永远不会忘记的日子。2014年12月19日，她49岁生日。

        然而，进入NIH的这个临床试验却不是一件容易的事情。虽然只有一丝丝希望的曙光，Celine还是坚持不懈，排除万难!她感到有一股力量在驱驶她加入这个临床试验。她最后成功了。这真是决定命运的重要时刻!

当驱动突变遇到肿瘤浸润淋巴细胞

        正如我前面所描述的，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的提取和回输是一个漫长而艰难的过程。然而，美国国立卫生研究院的科学家们在检测从Celine的肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞时，鉴定出了能够识别并攻击一个被称为KRAS-G12D的“驱动突变”的肿瘤浸润淋巴细胞。这真是一个空前绝后的发现。NIH的科学家们立即开始工作，在实验室中将这些特异性的淋巴细胞复制了数以十亿份。

什么是“驱动突变”？为什么它如此重要？

        首先我们知道肿瘤内部的癌细胞是各不相同的。即使免疫系统能“看到”大部分肿瘤，一部分肿瘤仍然可以仅仅因不具有能被激活的免疫细胞识别的明显突变而逃之夭夭!

它们“驱动”癌症的生长和肿瘤的恶化

        而“驱动突变”之所以重要是因为驱动突变是很特殊的突变，。因此，它们很可能包含在大多数的癌细胞中。虽然激活的免疫系统可以在肿瘤中实现“旁观者”的癌细胞杀伤，但如果细胞中免疫靶标的比例越高，临床疗效和潜在治愈对“旁观者”效应的依赖性就越小。在这种情况下，。用一个激活的免疫细胞攻击癌症的阿喀琉斯之踵，如同是用一个大铁锺击打癌细胞最薄弱的地方。从理论上讲，这可能提供了一个改进的治愈机会。

利用Celine这个病例中获得的信息，通过构建精心设计的针对KRAS-G12D突变的T细胞，将能用于治疗其他具有KRAS-G12D突变的患者。

        它还提供了另一个可能性：

        KRAS-G12D突变是各种癌症中的常见驱动突变，例如在结直肠癌，胰腺癌和非小细胞肺癌。但Celine的肿瘤浸润淋巴细胞是HLA型基因(HLA-C*08:02基因)特异性的，这可能会或多或少地限制其他的患者从她的试验数据中直接受益，但后续的研究正在进行中。

        虽然结果还不是Celine一直希望的“临床无病”的本垒打，但仍然是令人惊叹的。

        起初，她肺部的全部七个肿瘤持续缩小，这样的消退持续了9个月，直到其中的一个肿瘤(病变#3)出现进展。完全不同于之前的化疗体验，在整个治疗过程中，Celine享有了非常好的生活质量。

        也许她的第一次击球不是一个本垒打，但她没有出局。美国国立卫生研究院(NIH)的医生们努力工作，帮助她顺利完成跑垒并成功跑回本垒。

Celine现在处于“临床无病”，已经好几个月了。

        Celine和NIH的医生们制定了另一个计划来对付那个对治疗产生了对抗性的肿瘤。医生们用手术切除了这个耐药肿瘤。经过这个手术后，

治愈是我们的终极目标

        随着一批世界上最优秀的科学家高度关注着她的病情，乐观的情绪高涨!

        Celine的目标保持不变：她希望成为“目前无法治愈”的MSS型结直肠癌患者中被免疫疗效治愈的第一人。就我而言，我绝无异议;相反，我为她有这样的机会而激动万分。有人终将载入史册，更何况这人是我的好朋友Celine!

        到底有多少比例的MSS亚型结直肠癌患者会对这种治疗产生应答?到底Celine是开启了一个新的治疗趋势，还是她仅仅是个罕见的个例而已?至少在目前，这仍然是个未知数。

        虽然从Celine身上看到的针对MSS亚型结直肠癌的免疫治疗上的科学突破是非常令人兴奋的，但是很显然，目前的肿瘤浸润淋巴细胞免疫疗法存在着一系列的问题，比如其复杂性，高成本和低通量。这些肯定都是亟待解决的大问题，但它们不是致命的缺陷。许多来自NIH及其他研究机构的科学家们已有许多伟大的构想来解决这些问题，以便为更大的患者群体提供这种治疗。

        这个世界太需要像这样的首次“原理论证”的公开报道了!因为这首次证明，针对像MSS型结直肠癌这样迫切需要免疫疗法突破的顽症，新的免疫疗法技术也可以达到“临床无病”的疗效。我的朋友Celine能够成为受恵于这项新技术的第一人，我真心为她高兴。

        对于目前的结直肠癌患者，这是一项非常小的临床试验，但入选的标准非常严格。因此，至少在目前，加入这样试验性的疗法却不是件容易的事情。我自己曾经试图加入但没有成功。这项试验正在做的事，是为我们所有人在未来的治疗奠定了实验研究基础。尽管试验数据尚未公布，但我预测应答率会持续上升。若果真如此，那么通过扩大或者额外的临床试验，这项治疗将变得更容易获得。

        千万不要误认为这意味着肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法是对抗MSS型结直肠癌的唯一免疫疗法。这项试验的成功具有更广泛的影响!它表明，至少在某些MSS型结直肠癌患者身上，免疫疗法一般也可以实现“临床无病”。可以肯定的是，将会有更多的抗癌手段被发现，这就是科学!我们从这项初步的成功中学习，成功的大门已被打开了一条缝。现在，我们必须竭尽全力，尽快把这个成功扩展到更多的有需要的人。

        我们将继续尽我们的全力推动，直到“治愈”的到来。Celine和她的肿瘤浸润淋巴细胞正在为我们指明前进的方向。

因为，治愈才是我们的终极目标！