血尿是常见的泌尿系统症状，可独立出现，也可伴随肾脏其他异常或作为系统疾病的表现之一出现。过去一直认为血尿仅是肾小球损伤的表现，但目前认为血尿可能与蛋白尿一样，参与肾损伤进展的过程，影响疾病的预后。本文就持续性肾小球性血尿与肾损伤的关系、发生机制进行了阐述。

一. 血尿的定义

        正常尿液中无或仅有少量红细胞，将离心尿尿沉渣涂片，若红细胞>3个/HPF则称为血尿。红细胞量少时，仅能靠显微镜检查做出诊断，称镜下血尿。若每升尿液中有1 ml血液时即肉眼可见称为肉眼血尿。

二. 血尿的诊断

        血尿的确认依赖于尿检，但目前血尿的检测及红细胞计数方法同样无统一标准，选用的设备、检测人员以及尿液浓度的差异，且尿红细胞数目受许多因素影响，如尿液的渗透压、酸碱度及尿液存放时间等都可造成红细胞破坏而影响其计数。一两次尿常规或者尿试纸的检测不准确，很容易漏诊，需要反复行尿检，必要时还需结合其他生化、影像学的检查才能明确有无血尿的存在。临床中，肉眼血尿或者伴随其他症状的血尿容易被发现并诊断，而多数血尿患者往往表现为镜下血尿，常常被忽视。

三. 持续性血尿的致病机制

        血尿被认为是肾小球损伤的首要征象，是肾小球损伤的标志，肾小球损伤是引起肾功能降低的主要原因。临床已证明，持续性镜下血尿与长期ESRD预后相关。持续性血尿导致肾损伤可能与以下机制有关。

3.1 红细胞管型引起梗阻性病变

        急性肾小管坏死、管腔内红细胞阻塞是血尿相关性AKI最突出的组织特征。在肾小球疾病病例中，可见肾小管中红细胞管型。IgA肾病出现血尿相关性AKI时，病理检查可见肾小管坏死及红细胞管型，其肾功能难以恢复与肉眼血尿的持续时间、肾小管坏死及肾间质纤维化的严重性有关。用华法林治疗的非肾性疾病的患者出现AKI，肾活检可见大量红细胞管型，造成梗阻性病变，肾小管坏死。除红细胞外，红细胞裂解的血红蛋白、含铁血黄素也可沉积或形成管型阻塞肾小管造成肾小管坏死。

3.2 血尿的细胞毒性

        近曲小管吞噬及降解红细胞的能力有限，除造成肾小管机械梗阻外，红细胞降解后释放出血红蛋白、血红素、铁及其他成分均参与肾损伤。在肾小管管腔中，血红蛋白通过肾小管细胞膜大分子受体megalin-cubilin与近端肾小管结合被近端小管重吸收或降解，血红蛋白被降解后释放出血红素、游离铁等对肾小管产生损伤。具体包括以下几个方面。

        3.2.1 减少对NO的利用

        血红素可减少NO的利用，造成肾脏血管收缩、缺血，最后红细胞碎片从肾小管中消失的速度减慢，肾功能恢复延迟;NO利用减少，同时造成氧化损伤。

        3.2.2 致肾小管上皮细胞氧化损伤及促进凋亡

        血红蛋白、血红素聚积本身是强大的氧化剂，可刺激产生活性氧物质，增加铁的羟自由基，促进脂质过氧化，致肾小管上皮细胞氧化损伤，启动凋亡及活化半胱氨酸蛋白酶，造成肾小管上皮细胞凋亡。

        3.2.3 诱导炎症及纤维化

        血红素通过诱导炎症反应及促进纤维化，导致慢性肾损伤。暴露于血红蛋白中的肾小管上皮细胞及足细胞等肾脏固有细胞可通过NF-κB表达增加而增加TNF-α、单核细胞趋化因子-1以及TGF-β等的表达，上调促炎症因子及血管黏附分子，这些因子在炎症反应初期以正反馈形式参与肾损伤，血尿持续存在则产生慢性炎症，导致肾纤维化。

        3.2.4 其他

        血红素毒性机制还包括某些糖酵解酶活化的修复，如葡萄糖-6-磷酸酶乳酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶等，导致DNA氧化变性及存在线粒体毒性。CD163为巨噬细胞的清道夫受体，血红蛋白结合CD163可促进抗炎反应如刺激IL-10和诱导型血红素氧化酶异构体(HO-1)合成。HO-1可减少细胞暴露于血红素和催化活性游离铁自由基。若体内HO-1缺失，可导致血红素代谢障碍，难以避免血红蛋白的肾毒性。在合并有血尿相关性AKI的IgA患者肾小管细胞内检测到铁和巨噬细胞，HO-1表达增加，CD163阳性的巨噬细胞也在铁负荷区域检测到，除此之外，巨噬细胞NADPH-p22phox阳性(氧化应激的标志)，这些结果提示血尿相关性AKI血红蛋白肾毒性的致病机制。

3.3 血尿可引起足细胞损伤

        并发血尿相关性AKI的IgA患者出现新月体的机率高于未出现血尿相关性AKI的患者，提示血尿可能引起并加重肾小球损伤。临床上肾小球性血尿中镜检可见足细胞，提示红细胞可能通过作用于足细胞影响肾小球，可能的机制包括以下几个方面。

        3.3.1 血红蛋白细胞毒性

        红细胞在穿透肾小球滤过膜过程中可裂解为血红蛋白，血红蛋白作为氧化剂同样可刺激足细胞氧化损伤，启动凋亡机制，诱导足细胞凋亡;暴露于血红蛋白的足细胞同样可分泌多种促炎症因子，导致足细胞持续炎症反应等等，机制同血红蛋白致肾小管损伤。

        3.3.2 红细胞可致穿透性损伤

        红细胞在穿透肾小球滤过膜过程中，足细胞失去了与基底膜的连接，位置被红细胞取代，足细胞本身出现损伤，基底膜则发生重组，加重肾小球滤过膜的损伤，致血尿持续发展。这一现象已被西班牙及美国学者证实。

四. 小结

        血尿不仅仅是单纯的肾小球损伤的表现，同样可作为独立致病因子导致肾损伤或造成肾脏慢性进展，其机制可能与红细胞聚集造成梗阻性病变、穿透性损伤或者细胞毒性等有关，具体致病机制还有待进一步研究。在临床工作中，对于仅有血尿的患者不能仅凭尿红细胞的数量评价病情的轻重，不可轻易诊断非肾小球性血尿，血尿可能是CKD不容忽视的症状，应综合患者病情，反复尿检，坚持长期随访。

        文章摘自：国际儿科学杂志, 2016,43(10): 769-773.