胸腺切除术治疗

        继Sauerbruch报告，在1911年首次对一例同时患有自身免疫性重症肌无力和甲状腺疾病的患者施行胸腺切除术一个多世纪，以及Blalock为6例重症肌无力患者施行非胸腺瘤胸腺切除术75年后，一项国际随机试验再次显示了这种手术干预措施明显有益的效果。

        该研究共纳入了126例年龄18-65岁、病程不超过5年的全身性非胸腺瘤性重症肌无力患者，并比较了经胸骨胸腺扩大切除术(Extended trans-sternal thymectomy)联合隔日强的松治疗与单用隔日强的松治疗对受试者的疗效。其结果显示，接受手术切除组患者具有更好的主要终点，也就是较低的时间加权平均重症肌无力定量评分(6.15 vs 8.99，P<0.001)和更低的隔日强的松剂量(44 mg vs 60 mg，P<0.001)。胸腺切除组患者需要硫唑嘌呤进行额外免疫抑制(17% vs 48%，P<0.001)，或因急性加重而住院治疗(9% vs 37%，P<0.001)的比例也更少。

        亚组分析发现，手术治疗对于年龄<40岁组和40-65岁组患者有类似效果，但事后分析表明，上述两个主要终点都仅在年龄<50岁组患者中存在显著性差异。这一发现与临床实践中主要针对年龄<50岁患者进行胸腺切除术的常规做法相一致。用于这项研究的胸腺扩大切除术需要进行正中胸骨切开，以便切除其大多数的胸腺组织。在世界各地，已有许多微创手术技术(如胸腔镜胸腺切除术)在应用。与正中胸骨切开术相比较，微创技术通常有更好的美容效果和更短的术后恢复时间，但后者被排除在了该试验之外。理论上，下一个随机试验应比较各类不同胸腺切除技术的效果，但这种比较并非易事。此外，对该试验过程中收集的胸腺组织和生物标志物材料做进一步的详细分析，很可能会为优化重症肌无力患者的治疗建议提供更多有用信息。

糖皮质激素和免疫抑制剂

        尽管胸腺切除试验取得了成功，但糖皮质激素单用或与免疫抑制剂联用，仍然是重症肌无力治疗的支柱。一项随机、安慰剂对照试验显示，硫唑嘌呤和环孢素治疗对重症肌无力有效，但有关霉酚酸酯的2项研究没能发现其有明显效果。2016年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，在为期12个月的研究期间，接受甲氨蝶呤治疗的50例重症肌无力患者，没能达到其主要终点(泼尼松的剂量-时间曲线下面积)。

        作者认为，该研究宽泛的纳入标准可能有利于那些年龄在50岁以上，且病情较平均水平为轻的参与者，并导致其更难找到治疗组之间的疗效差异。其12个月的研究时间较没有产生明显效果的霉酚酸酯研究更长，却较取得成功的硫唑嘌呤研究更短。因此，上述甲氨蝶呤的研究时间可能仍然太过短暂。

反义寡核苷酸制剂

        在胸腺切除试验开始之际，首个使用反义寡核苷酸制剂-drisapersen肌内注射治疗Duchenne型肌营养不良症的试验已成功完成。其报告了与使用eteplirsen(另一种具有不同化学组成的反义寡核苷酸制剂)类似的结果。然而，使用drisapersen皮下给药的后续3期临床试验，未能达到主要终点(6分钟步行试验的差异)。

        2016年，2项有关drisapersen或eteplirsen长期治疗有效性和安全性的研究结果得以发表。这2项开放标签研究分别纳入了12例基线年龄为6-14岁或7-11岁的Duchenne型肌营养不良症男孩，并分别给予了为期3~3.5年的治疗。2项研究都是活性治疗组与历史对照组的比较，且都得出了治疗组患者行走能力丧失较慢的结论。这些研究结果表明，目前可用的外显子跳跃药物还不足以在治疗1年后即显示出明显的获益，但不能排除其在更长时间治疗后可能有效。而患者年龄、临床过程的异质性，以及主要和次要终点指标的选择等，可能都是这些试验中难以控制的关键变量。

        2016年，使用寡核苷酸治疗脊髓性肌萎缩取得了重要进展。一项针对小鼠模型的研究显示，一种可以通过静脉输注到小鼠全身(包括大脑)的肽结合寡核苷酸，对该病有显著疗效，可使模型鼠的中位数生存期从12天延长到167天。此外，在人类中开展的、使用类似寡核苷酸或腺相关病毒作为输送载体的实验正在继续，且已公布了有希望的初步结果。

        大多数临床研究都应强调设置一些核心终点指标、并熟知其变异性和疾病自然史的重要性。针对罕见神经肌肉疾病的临床试验可能极具挑战性，但上述成功范例表明，一些罕见神经肌肉疾病的病程，有望在不久的将来发生重要改变，相关患者的生活质量也可能有明显改善。

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        医脉通编译自：Neuromuscular diseases: hope and hurdles in clinical trials.The Lancet Neurology 2017 Jan;16 (1): 12-13