12月3日，第58届美国血液学年会(ASH，12月3日~6日)于美国圣地亚哥召开。其间，在“急性髓系白血病：新疗法，不包括移植”专场上，一项口头报告表明Pevonedistat与阿扎胞苷联合治疗急性髓系白血病，产生的缓解率要优于单用阿扎胞苷。研究详情如下：

背景

        Pevonedistat(pev，TAK-924/MLN4924)，一种新型NEDD8-活化酶(NAE)抑制剂，先前研究表明该类药物增强了阿扎胞苷(aza)的抗白血病作用((Smith等，Blood 2011)，单药治疗复发/难治性急性髓系白血病(AML)的活性较好(Swords等，Br J Haematol 2015)。该开放性、多中心、剂量递增性研究旨在探讨pev + aza联合治疗年龄较大且未接受过治疗的AML患者的疗效。剂量限制性毒性(DLTs)是剂量为30 mg/m2时pev的2级高胆红素血症和4级AST升高(均n=1)。该联合方案的最大耐受剂量(MTD)为pev 20 mg/m2+ aza 75 mg/m2(Swords等，ASH 2014)。本文报道了MTD组安全性/有效性的最新研究结果。

方法

        主要目的除了明确MTD之外，还包括联合方案的安全性和有效性评估。次要目的是药物动力学(PK)和疾病反应评估。未经治、年龄≥60岁且不能从标准诱导治疗中获益的患者接受了pev 20或 30 mg/m2IV (第1、 3和5天)+ 固定剂量aza (75 mg/m2IV/SC，第1–5、8和9天)治疗，直至疾病进展或产生不能耐受的毒性反应。根据NCI-CTCAE v4.03评估不良反应，AML IWG标准评估响应度。采集骨髓样本评估细胞遗传学风险(CALGB)和突变情况，连续样本评估PK。

结果

人口统计学：

        自2016年5月17日，61名患者(中位年龄75岁，54%男性，77% ECOG PS 0/1， 23% ECOG PS 2; 57%新诊断患者，43%继发性AML;中位骨髓原始细胞36%)接受了pev 20 mg/m2治疗，其中分别有48%、30%和3% 的患者存在中间级、不良和良好的遗传学风险。

安全性/PK：

        中位治疗疗程数为4，23/61名患者接受了6个疗程以上的pev + aza治疗。最常见的不良反应包括便秘(46%)、恶心(44%)、疲劳(43%)和贫血(39%)。50名患者发生了3级以上不良反应;最常见的是贫血、发热性中性粒细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少和肺炎。41名患者发生了严重的不良反应，最常见的是发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少和肺炎。2名患者因pev相关毒性中止治疗。11名患者发生了治疗无关性死亡。在MTD阶段(n=55)，2名患者发生了短暂的3/4级转氨酶水平升高，但剂量降低后恢复正常。Pev药代动力学(PK)不受阿扎胞苷影响。

缓解率：

        52名可评估患者的总缓解率(ORR)为60%(18CR，5CRi，8PR;)，中位缓解时间为8.3个月;19/31(61%)名患者在前2个周期内缓解。在达到CR/Cri的23名患者中，14名患者缓解持续了至少4周期，2名患者继续接受了异基因造血干细胞移植，9名、7名和1名患者分别有中间级、不良和良好的细胞遗传学风险。

        低骨髓原始细胞数(<30%)患者和高骨髓原始细胞数(≥30%)患者的ORR分别为64% vs 57%;新发AML患者或继发性AML患者的ORR分别为58% vs 62%;中间级和不良细胞遗传学风险的患者ORR分别为61% vs 50%;接受≥6周期和<6周期aza治疗的患者的ORR分别为83% vs 41%。难治性患者也发生了缓解，7/11名伴TP53突变的患者达到了CR/CRi (n=3) 或PR (n=4);4名患者继续接受治疗超过10个周期。

图2

        中位随访16.4个月，6个月生存率为52%;就中位总生存期而言，MTD组为7个月，低骨髓原始细胞数(<30%)患者和高骨髓原始细胞数(≥30%)患者分别为8.5 vs 5.2个月()，新发和继发AML患者分别为5.6 vs 11.2个月()，65~74岁和≥75岁的患者分别为16.1 vs 5.3个月。

结论

        Pev + aza产生了较好的缓解率和缓解持续时间，限制性毒性超出了预期单用aza时的毒性，耐受性较好。缓解数据表明额外加入pev比单用aza(Dombret等，Blood 2015)能够带来更好的获益。目前正在开展一项有关低原始细胞AML或高危骨髓增生异常综合征的随机2期研究。