新型致白血病重排突变被发现，上市靶向药物有望治疗
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种可致命的血液癌症，其癌细胞通常多次发生染色体结构突变，包括非整倍体和基因重排等，导致部分原癌基因的表达失去控制或者产生某些功能异常的融合蛋白。这些融合蛋白的形成常常会影响血细胞分化、染色体重塑、细胞分裂等过程，成为癌变的重要推手。因此，分析B-ALL致癌突变对于预后判断和疗法选择都具有重要意义。然而，如今人们仍无法鉴定近30% B-ALL病例的遗传基础。
B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)是一种可致命的血液癌症，其癌细胞通常多次发生染色体结构突变，包括非整倍体和基因重排等，导致部分原癌基因的表达失去控制或者产生某些功能异常的融合蛋白。这些融合蛋白的形成常常会影响血细胞分化、染色体重塑、细胞分裂等过程，成为癌变的重要推手。因此，分析B-ALL致癌突变对于预后判断和疗法选择都具有重要意义。然而，如今人们仍无法鉴定近30% B-ALL病例的遗传基础。
最近，美国圣朱迪儿童研究医院(St Jude Children’s Research Hospital)等机构的研究人员对一千多位B-ALL患者的样品进行转录组分析，发现了一类新的致癌基因重排。这些重排都涉及到了MEF2D基因，后者在重排后可能与至少六个其他的基因组合(BCL9基因占最多)，从而最终生成融合蛋白。发生上述突变的患者平均年龄为14岁，五年无瘤生存率为71.6%。研究者推测，在30%的那些致癌突变目前未知的B-ALL病例中，有5.3%实际上发生的是MEF2D基因重排突变。这一发现发表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。
“MEF2D是一种转录因子，在正常发育过程中会激发某些基因的表达，”文章的通讯作者Charles G. Mullighan博士说道：“我们发现MEF2D基因的重排打乱了上述基因的表达，但同时是B-ALL癌细胞至少将对一种靶向药物敏感，那就是panobinostat。”
Panobinostat(商品名Farydak)是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂，于2015年2月被美国FDA加速批准，与bortezomib和dexamethasone联用，以治疗多发性骨髓瘤。研究者发现，发生MEF2D基因重排突变的B-ALL癌细胞表达HDAC的水平明显偏高，而在被施以panobinostat后，其生长则会有效遏止。
“过去几十年中，我们对导致ALL发生的遗传改变进行了深入了解，”文章作者之一、费城儿童医院的Stephen P. Hunger博士说道：“然而，这一研究显示，我们仍然在发现新的ALL亚型。发生于这些ALL癌细胞的基因突变将对治疗效果推测和精准医疗方案的制定带来重要的信息。”
除了MEF2D基因，研究者们还发现了20位带有ZNF384基因重排突变的患者，ZNF384蛋白也是一种转录因子。其中，ZNF384可与其他六种基因重新组合，生成融合蛋白。分析显示，携带有MEF2D和ZNF384基因重排突变的B-ALL癌细胞均具有独特的基因表达模式。这提示了上述融合蛋白很可能均是导致癌变的关键因素。
在集落形成实验中，研究者还发现，通过病毒载体将MEF2D-BCL9融合蛋白引入可显著提高小鼠谱系负性骨髓细胞的增殖能力，而正常的MEF2D或BCL9蛋白则不具有上述效果。
“这说明，MEF2D融合蛋白形成是寿命有限的白细胞向无限增殖的白血病癌细胞转化过程中的关键一步，”Charles G. Mullighan博士说道。
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