胃癌在恶性消化道肿瘤的发病率和死亡率方面长期处于领跑位置，最大原因就是一旦发现多处于晚期，预后差。即使是在欧洲和北美，T3/T4期胃癌的5年生存率也只有20%。如何提高患者生存，是摆在临床肿瘤治疗面前的一道难题。

        在内科治疗方面，围手术期化疗或新辅助化疗已应用于胃癌和胃食管结合部腺癌，而新辅助放化疗在食管癌中也有广泛的应用。围手术期化疗方案有MAGIC研究采用的表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶(ECF)，也有FNCLCC/FFCD 9703研究采用的顺铂+氟尿嘧啶。

        尽管已经取得了一些成绩，但胃癌围手术期辅助治疗的探索道路依然漫长。在用药选择方面，蒽环类药物联合氟尿嘧啶和铂类方案已经得到了很多验证，但多西他赛能否在新辅助条件下发挥治疗作用的研究较少。

        对于晚期转移性胃癌，多西他赛一线或二线治疗均证实有效，包括FLOT(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛)2周方案。而在胃癌新辅助研究中，FLOT方案与ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)方案相比，病理完全缓解率更高。

        因此，研究者开展了一项FLOT4Ⅱ/Ⅲ期研究，比较ECF/ECX方案和FLOT方案在可切除的胃/胃食管结合部腺癌围手术期治疗中的疗效。近期，FLOT4研究的Ⅱ期结果在线发表于Lancet Oncology杂志。

主要研究

        FLOT4是一项开放标签的随机对照Ⅱ/Ⅲ研究，患者来自德国28个肿瘤中心，要求为可切除的胃或胃食管结合部腺癌，临床分期cT2或以上，淋巴结阳性(cN+)，ECOG PS 0-2。按1:1比例随机将患者分配进ECF/ECX治疗组(术前术后各三周期)或FLOT治疗组(术前术后各四周期)。根据ECOG PS，原发肿瘤部位，年龄以及淋巴结状态将患者分层。

        主要终点是病理完全缓解(肿瘤退缩分级TRG1a)。该研究(包括Ⅲ期部分)已经完成入组，此次为期中分析。

        自2010年8月至2012年8月，Ⅱ期研究入组300例胃癌患者，其中ECF/ECX组152例，FLOT组148例。基于修正的意向治疗人群定义，共265例可评价(ECF/ECX=137，FLOT=128)。

主要结果

        FLOT治疗和ECX/ECF治疗组的围手术期治疗完成率分别为93%(119)和92%(126)。

        FLOT治疗组患者的病理完全缓解率高于ECX/ECF，分别为16%(20/128)vs 6%(8/137)。

        安全性方面，至少一种手术并发症或围手术期严重不良事件的发生率在FLOT组为25%(30/119)，而ECX/ECF组为40%(44/111)。

        两治疗组最常见的非手术3-4级不良事件依次是中性粒细胞减少(38% [ECX/ECF] vs 52% [FLOT])、白细胞减少(20% vs 28%)、恶心(17% vs 9%)、感染(12% vs 12%)、疲劳(14% vs 9%)和呕吐(10% vs 3%)。

结语

        围手术期FLOT方案具有抗肿瘤活性，方便实施，可能会成为局部晚期可切除胃或胃食管结合部腺癌的一种治疗选择。

        然而，该结果能否真正应用于临床实践，还要谨慎。首先，病理完全缓解作为主要终点能否转化为病人的生存获益?目前Ⅱ期研究没有总生存或无进展生存改善这样的确定性证据，最终结果还要等Ⅲ期研究。

        另外，围手术期化疗的病理完全缓解率通常不会超过10%(接近3%)，FLOT方案16%的pCR率可能存在异常。而对于FLOT方案本身，4周期是否合适仍不清楚，且三种细胞毒药物联合治疗的潜在毒性令人担忧。在围手术期细胞毒化疗已然进入瓶颈的时候，治疗方案应该给新型免疫治疗或靶向治疗联合用药的空间。

        局部晚期胃癌围手术期辅助治疗的探索仍将继续，放疗联合化疗或是基于胃癌分子分型的个体化治疗都是前进的方向。