一个被携带狂犬病毒的蝙蝠咬伤的15岁密尔沃基学生，一个携带HIV病毒并患有白血病的45岁柏林病人和一个患有罕见朊病毒病的17岁青年，此三者有什么共同点？

　　他们冒着巨大风险接受了试验治疗并从中获得良好效果，而其他罹患同样病症的人们却没有这么幸运。

　　在本文中，我将讲述三个不平常的故事，故事主角近几年冒险接受了试验干预，从而幸免死于一度认为的不治之症。可以预见，这些故事在发生当时被大肆宣传，然而随后就被媒体忘却。这些主角后来发生了什么？之后又被做了什么？

　　在医学研究界，异常情况常常是一柄双刃剑：既标志着干预的前景可能比现采用的手段更有成效，但是也因为成功范围过窄而引起质疑。个别案例能给医学界带来何种普遍启迪？这些启迪有哪些局限性？

　　案例一：和狂犬病玩猫鼠游戏

　　图为一只患有狂犬病的狗。97%的人类狂犬病都是被狗咬伤引发的，普遍的家畜疫苗接种力求彻底根除狂犬病。

　　常见情况：

　　警惕被受感染的动物咬伤：狂犬病毒是一种致命病毒，穿过皮肤伤口由唾液传播。如果在被咬伤后立即发现，病人可以接受接触后预防接种，包括人类狂犬病免疫球蛋白（一种可立即抵抗病毒的抗体）和几注疫苗（刺激人的免疫系统随着时间推移产生更多的保护性抗体），防止狂犬病毒扩散。但是如果不接受接触后预防，病毒就会沿着病人的神经扩散至大脑，此过程自被咬伤之日起，通常只需要3-7周，此后恐怖的不可逆转的症状链就开始了：焦虑，思维混乱，发热，肌肉痉挛，人格改变，出现幻觉，惊惧，部分麻痹，垂涎，吞咽困难，最后，约一周后，死亡——通常死于肌肉麻痹引发的呼吸终结。直至2004年，一旦出现发病症状，狂犬病的致死率仍被认为是100%。

　　事件：

　　2004年9月，15岁的动物爱好者珍娜·吉西试着缓缓地把飞进教堂的蝙蝠移出去，她此善举的代价却是被蝙蝠的獠牙咬伤手指。珍娜在个人网站上描述说自己一个月后发现了发病症状，开始是发烧、视觉重影，但很快就出现失衡、无意识抽搐、记忆力减退并失去站立和吞咽能力。在密尔沃基的威斯康辛儿童医院确诊为狂犬病时，珍娜的父母被告知他们唯一的孩子只剩下四个小时的生命。但是传染病专家罗德尼·威洛比医生给他们提供了一个试验处理治疗的机会——尽管此前从未尝试过，但可以给珍娜带来一线希望。但也可能使她永久脑死亡。

　　珍娜的父母决定尝试这个治疗，他们看着女儿进入长达七天的药物昏迷状态，然后被注入抗病毒药物。但她奇迹般地挺了过来，接下来的11周内在医院接受复原治疗，重获站立、行走、说话、吃饭的能力，并能完成其他的日常生活活动。珍娜现已大学毕业，她是有史以来，在没有接受接触后预防的情况下，在狂犬病病症出现后存活下来的六个人之一。每一个幸存者都接受了相似的药物昏迷疗法，该疗法以密尔沃基命名，被称为密尔沃基疗法，因为其首次实施是在密尔沃基。

　　治疗原理：

　　珍娜的根治是以35个接受治疗者为在基础的。没人知道为何其他29人会死亡。一些人质疑到底是不是治疗挽救了这些幸存者。或许珍娜和其他幸存者感染的是十分脆弱的病毒菌株，或许是他们生而具有十分强大的免疫系统。另外要注意的一点就是狂犬病感染和后续的密尔沃基疗法可能带来副作用；比如珍娜仍然有保持平衡和动作协调的问题。

　　如此一来，尽管该治疗方案有发展希望，但业内人士仍说抵抗狂犬病的最好办法是最初就阻止感染的发生。在美国，全面的对家犬的疫苗接种项目已经基本上杜绝了家犬成为狂犬病毒携带者。幸亏上述的工作和接触后预防抗体和疫苗的有效性，在美国每年只有大约2-3人死于狂犬病。但是由于全球范围内，尤其在发展中国家，预防工作仍然滞后，每年仍有超过55000人死于狂犬病。

　　案例二：骨髓移植如何治愈第一个HIV（艾滋病病毒）携带者

　　常见情况：

　　HIV是一种病毒，一旦感染就终身携带。它感染CD4细胞——免疫系统的辅助因子，导致细胞数目的逐渐减少和相应的免疫保护性减弱。当CD4细胞小于每立方毫米200个时，人就会患上成熟的艾滋病，易受致命的病毒感染，而健康的免疫系统则可以轻松击退这些感染。为防止感染发生，HIV携带者典型做法是终身接受抗逆转录病毒治疗，该治疗可以减缓病毒复制速度，并有助于维持CD4细胞数目。但是这种药物治疗不仅十分昂贵，而且带有副作用，还必须终生每天进行治疗。

　　事件：

　　2007年，蒂莫西·雷·布朗，即因接受创新疗法而闻名当地的柏林病人，是有史以来第一个“治愈”HIV的人——他血液中的病毒控制在检测不出的水平，而没有接受抗逆转录病毒治疗。布朗先生是一个特例，因为他同时患有两大疾病：HIV和白血病。为了治愈后者，他需要接受骨髓移植。他柏林的医生在考虑骨髓捐献者时，想到同时治疗他的HIV感染。由于基因良性，约1%的HIV感染者是长期不进展者，或者说是“精英控制者”，能维持低病毒载量，正常的CD4细胞数量和很好的预后。布朗先生的捐献者就是其中之一。骨髓移植后，布朗先生即停止接受抗逆转录病毒治疗，一年零八个月之后，他血液中、骨髓中和直肠黏膜上均检测不到病毒存在。现在，时过五年，他仍没有HIV感染迹象。***

　　***但是最近事态复杂起来。在6月5号-6月8号在西班牙举办的关于《HIV病毒和肝炎病毒抗药性和治疗对策》的国际研讨会上，研究人员报道在布朗先生的血液和肠细胞中检测出了微小的HIV 的DNA片段。但是即便证实确实如此，仍无证据表明病毒正在复制——意思是微小片段可能到处游走，但还不致引发疾病。正如NPR（美国全国公共广播电塔）报道所称，这就意味着虽然没有彻底根除病毒，或即“灭菌治愈”，布朗先生可能“机能上治愈了”。

　　治疗原理：

　　造就精英控制者身份的基因畸变是一种名为CCR5基因的两个分裂体的突变，CCR5基因通常为被HIV侵入的T细胞（淋巴细胞）受体解码使其入侵细胞体。基因瑕疵副本破坏CCR5受体蛋白质生产——没有可附着物，HIV就不能侵入CD4细胞。布朗先生的捐献者拥有这样的突变。通过骨髓移植将布朗先生的CD4细胞替换为抗HIV入侵的CD4细胞，病毒就不能感染靶细胞，因而不能引发疾病。

　　图为HIV通过和一个细胞表面受体CCR5相互作用侵入CD4+T细胞。干扰这一相互作用是对抗HIV病毒的研究目标。

　　接下来做什么？

　　为什么不给所有HIV病人进行CCR5阴性骨髓移植？首先，骨髓移植不但昂贵且风险太大。在接受他人免疫细胞之前，病人必须接受有毒化疗破坏自己原有的免疫力，面临致命感染的危险。死亡率高于10%——没有多少人愿意接受，幸亏抗逆转录病毒疗法安全有效，病人的平均寿命可达69岁。另一个难题就是，病人需要找到既免疫匹配又拥有CCR5基因两个副本突变的捐献者，这是很难做到的。试验治疗还具有并发症：布朗先生经历了严重的神经和肠道副作用，有时医生不得不通过药物昏迷有效控制他的症状。直至今日，他仍在接受平衡和言语能力的恢复治疗。

　　但是同样的逻辑，是否可能有危险移植之外的其他疗法。如果把救命的突变注入病人自身的CCR5基因会怎样？这种基因疗法在2011年就曾在一名50岁的特伦顿病人身上试验。那名不愿透露姓名的病人的T细胞被移出，暴露在干扰CCR5基因的蛋白质中，之后又被注回体内。一个月后，他停止接受抗逆转录病毒治疗。虽然没有治愈，他可以在不用药的情况在控制病毒，并且他的CD4数目回增至正常水平。然而，同样的疗法在其他五位病人身上却没能获得相似的结果。一些人把这个差异归因为特伦顿病人本身已有一个CCR5基因瑕疵副本，额外的基因治疗只是帮助增加了抵抗性细胞的数目。

　　案例三：克——雅氏病存活最久患者击退朊病毒

　　常见情况：

　　克——雅氏病（CJD，Creutrzfeldt-Jakob disease），也称人类疯牛病，是一种普遍致命的退化性脑疾病。该疾病由朊病毒引发。朊病毒是一种传染性蛋白质微粒，在脑神经细胞内堆积，导致正常蛋白质错误折叠形成淀粉状朊，刺破并破坏神经组织。病人首先会出现思维混乱和痴呆，继而出现失忆、幻觉、人格改变、言语障碍、运动障碍和癫痫。最终在症状首次出现后几天至几年内不等死亡，大多数病人在八个月内死亡。这种罕见疾病可以遗传，也可以从环境中传染，感染率为百万分之一。

　　事件：

　　2007年，《神经学，神经外科和精神病学期刊》中的一篇论文叙述了北爱尔兰少年乔纳森·西姆斯的事件，他的CJD症状始于2001年9月，因食用受感染的牛肉引发。医生说乔纳森活不过一年了，他绝望的父亲唐恩拒绝接受不可知的预后诊断，从而放弃了工作，开始网络调查，挽救儿子的生命。唐恩·西蒙斯偶然发现了史蒂芬·狄勒博士关于多硫戊聚糖（PPS，pentosan polysulphate ）的产品，一种试验性化学药品，能有效防止未隔离的动物感染类似朊病毒病——痒病。2003年1月，经历多场官司后，这个家庭为乔纳森获得许可，接受从未在人类身上使用的试验性药品治疗。几个月内，PPS每日用泵被注入乔纳森小腹内，运输至他的大脑。虽然乔纳森再也没能回复到患病前的状态，但他恢复了吞咽能力，也不再出现不可控制的急动。

　　然而，不同且不幸的是，尽管药物干预使疾病有所改善，但并没有真正治愈。2011年，得病十年后，西蒙斯先生于27岁死亡。他是世界上已知存活最久的CJD患者。

　　治疗原理：

　　朊病毒蛋白至少有两种存在形式：PrPC(PrP=朊病毒prion，C=细胞cellular），一种正常因子，和PrPSC（PrP=朊病毒prion，SC=痒病scrapie），具有感染性。试验性药物PPS干扰PrPC向PrPSC转化，减少引发疾病的朊病毒的形成。在动物体内进行的有机活体实验证明PPS可延长疾病潜伏期（暴发病症前的时期），有时甚至能全面防护。

　　接下来做什么？

　　对乔纳森疗法之普遍性的质疑有几个理由。其一，他在症状发作一年零七个月后才接受治疗，而多数病人不能活八个月，表明乔纳森可能天生能抵抗感染，意味着治疗对他的存活可能只起了部分作用。尽管如此，其他接受PPS治疗的病人有反映了和乔纳森相同的疗效：尽管治疗不能挽救病人的生命，但确实预料中的延长了他们的生命。伊恩·伯恩博士的综合神经学评述报告称，尽管PPS和存活延长有相关性，但要证明其疗效仍证据不足。伯恩博士阐明：“我们不能肯定地总结治疗有有利的影响，因为要和相似的、但没有接受任何治疗的病人做直接比照是不可能的。此外，数目这么少，治疗可能纯属侥幸。报道只是用特定的实验室实验处理不确定因素。”

　　上述三个事迹有什么共同点？医学上，他们表明我们的免疫系统有希望击退致命感染。但是还有，也应该有，不能把异常情况视为救命稻草。这些事迹也证明，尽管全人类形式有相同的基底结构，我们的身体构成有微妙的不同，可以在人类发现上造成重大的影响；对一个人有效的方式对他人未必有效。在医学界，这个事实可以是挫折，亦可以是兴奋的来源。

　　在科学发展中，只有大想法是不够的。巧妙的理论必须有具体事实的支持。为什么每年AIDS的研究耗费有80-100亿，是清洁水方案花费的100倍之多？一个常见说法是“疾病的负担”，但这并非全部原因。事实是研究经费的定位是引起人们的关注。媒体炒作，病人激进，以及恐惧都是可能促进一种疾病超越其他疾病成为研究聚焦点。

　　当一个预后很严酷时，每个人都希望自己属于例外情况。在病人-医生的观点看，这会引起谨慎入微的平衡协调。当病人要求媒体撰文赞扬一种试验性的新疗法时该如何回应？医生必须制定出一个非常好的界限，既要给病人希望又应基于现实情况提供建议。

　　将来的历史书会包括以现今的方式为基础的，狂犬病、HIV和CJD的“治愈”案例吗？或者他们是否会重蹈多数医学发现的覆辙：意义重大，但只涉及少数感染者，或只是有限的情况？我们不能预知未来。但是我个人为研究群体迄今的独创性而骄傲。虽然我们理应小心前行不夸大已知成果，我们也应该明智谨慎，不能低估了今天卓越的成就。