2007年，美国疾病控制与预防中心（CDC）发布了首次全国范围的患病率调查及首次州范围、以病历为基础的流行病学调查结果。该结果令人震惊：在每150名美国8岁儿童中，就有1名被诊断过孤独症（男女比例约为3～4∶1）。美国每年与孤独症相关的开支达350亿美元。

　　易感基因研究

　　孤独症患者同胞患此病的概率为2%～8%，明显高于一般人群。

　　双生子研究有力地支持遗传因素在孤独症病因中的作用。英国和斯堪的纳维亚的早期双生子研究报告，同卵双生子典型孤独症的同病率高于60%，而异卵双生子同病率为0；如果用较宽泛的孤独症表型（包括交流、社交障碍）重新评估，同卵双生子同病率增加到92%，异卵双生子同病率增加到10%。

　　据此估算，孤独症的遗传度为90%，即遗传因素在发病中的作用占90%，环境因素仅占10%。

　　分子遗传学连锁研究提示，染色体上有多个区域是孤独症的连锁区（如2号染色体、7号和15号染色体的长臂等），其内可能存在孤独症易感基因。

　　遗传模式表明孤独症是多基因遗传性疾病，即多个微效基因共同作用导致发病。

　　神经元迁移相关基因

　　目前研究已提示数个与孤独症存在关联的易感基因，例如参与中枢神经系统发育期神经元迁移的RELN基因和MET基因。

　　有研究表明孤独症患者脑内RELN蛋白表达水平显著降低。

　　神经递质相关基因

　　与神经递质有关的基因，包括神经递质合成相关基因和神经递质受体基因也是孤独症的易感基因。

　　研究发现γ－氨基丁酸受体的某些亚型与孤独症相关联。γ－氨基丁酸是脑内抑制性神经递质，其水平降低可能与癫痫的发生有关。有报告称约1/3的孤独症患者合并癫痫或脑电图异常。

　　另一种较受关注的神经递质是5-羟色胺（5-HT）。有研究发现孤独症患者血清5-HT水平升高。遗传研究显示编码5-HT转运体的基因与孤独症关联。近来有研究者关注生成5-HT的限速酶――酪氨酸羟化酶，将编码此酶的基因TPH2作为候选基因与孤独症进行关联研究。其结果并不一致。

　　我们最近的研究发现TPH2基因的一个单核苷酸多态性（SNP）位点与孤独症相关联，还发现γ－氨基丁酸受体基因与孤独症相关联。

　　突触形成相关基因

　　突触是联系各神经元的桥梁，使之形成复杂的神经网络，完成不同的信息整合。

　　与突触形成有关的分子，包括突触前膜和突触后膜上的连接因子近期颇受关注。编码这些分子的基因有NRXN1、NLGN3、NLGN4。研究表明这些基因上某些SNP与孤独症关联。

　　长久以来动物模型被用于孤独症研究。2007年10月，美国德克萨斯州的研究者用在一个瑞典家庭两名孤独症患儿中发现的M6N3突变基因替代小鼠的NLGN3基因。令人兴奋的是，这些转入孤独症患者基因突变位点的小鼠出现某些异常行为，包括一些社会性行为的缺失、在游泳试验中空间学习技能的增强等。

　　细胞内信号转导相关基因

　　另一个可能与孤独症相关的基因是PTEN基因，它编码的蛋白质参与细胞内的若干关键信号转导通路，包括新陈代谢、成长和生存等。PTEN在执行其细胞功能时会与生化信号级联中其他重要蛋白质发生相互作用。该通路中其他蛋白质已被证明与结节性硬化症、神经纤维瘤病等发育障碍有关。

　　研究人员发现，一小部分孤独症患者PTEN基因存在突变，提示PTEN活性降低及其所在信号转导通路的破坏可能导致某些形式的孤独症。

　　2007年，研究人员成功运用复杂的基因工程方法，使年幼小鼠大脑中的PTEN基因发生突变。令人惊讶的是，这些小鼠不仅大脑体积更大，还表现出不正常的社会性行为和癫痫，而这两项都是孤独症的特征。这些研究结果支持细胞信号转导通路与孤独症行为之间的关联。

　　诊疗手段研究

　　功能磁共振

　　功能磁共振方法既可以检查出脑结构的异常，又可以记录患者进行某些认知测查任务时不同脑区活动的情况。例如，在给患者看面孔图像时，同时记录其脑区的活动。由于孤独症患者存在社会交往障碍，他们似乎对人的面孔不是太感兴趣。

　　美国匹兹堡大学一项研究表明，孤独症患者不同脑区之间的连接下降。不仅如此，最近美国北卡罗来纳州一项研究发现，孤独症患者单个脑区的脑细胞之间也缺乏有效连接。上述研究提示，神经细胞连接受损可能是孤独症的发病机制之一。

　　药物治疗

　　在药物治疗方面，利培酮可被用于治疗5～16岁儿童及青少年与孤独症障碍相关的烦躁易怒症状。

　　需要注意的是，利培酮并不能治疗孤独症的核心症状，如沟通障碍及社交困难等。这些问题目前仍主要通过行为训练和技能训练解决。

　　危险因素研究

　　2008年，澳大利亚一项研究对婴儿父母方面可能导致婴儿罹患孤独症的危险因素进行了探索。

　　该研究调查了母亲妊娠年龄和生育次数、胎儿发育、新生儿Apgar评分（作为胎儿窘迫的指标）及出生体重。

　　研究者认为，早产、母亲妊娠年龄≥35岁和多次生育是与孤独症相关的危险因素，它们与孤独症的发生呈“剂量依赖”的关系。其中母亲妊娠年龄这一因素在其他的研究中也曾有过报告。

　　2002年，瑞典一项研究表明，新生儿Apgar评分低是孤独症危险因素，但未发现早产或低出生体重是独立危险因素。

　　丹麦一项研究表明，早产和新生儿Apgar评分低是孤独症的独立危险因素，其他研究也有报告的危险因素包括早产、低出生体重和Apgar评分低。

　　但上述研究也大多存在不足，如数据缺失和回忆性偏倚等。

　　另外7项流行病学研究表明，父母生育年龄大增加其子女患孤独症的危险。产科的严重问题主要涉及两方面：① 胎儿孕期和婴儿出生体重，② 产时缺氧。目前，有较多证据表明，父母生育年龄和产科问题与其子女发生孤独症的风险增加有关，但尚未证实其为孤独症的独立危险因素。这一问题还有待于大规模、严格评价风险因素和其他潜在混杂因素的研究进一步证实。

　　孤独症及其他发育障碍的原因很难阐明，因为危险因素与遗传易感性、胎儿发育过程、宫内环境、生产过程和生后事件之间存在相互作用，很难将其截然分开，即使严谨的、设计良好的研究也很难做到。

　　因此，要揭示孤独症病因之谜还需要更深入研究。

　　（北京大学第六医院 王力芳 贾美香）