慢性粒细胞白血病(CML)的治疗是过去30年里取得最大成功的医学进展之一。携带BCR 和 ABL融合基因的费城染色体(Ph)序列使得人们的注意力集中到一点：BCR的整合或能大大提高ABL酪氨酸激酶活性，因为BCR-ABL癌蛋白被认为是CML的主要的致病原因。如果事实是这样，那么癌蛋白的药理学失活可能具有临床意义，且随之被证实。1996年，Druker等人报告的临床前数据显示芬氨密啶类( 2-phenylaminopyrimidine )药物能够阻断表达失调的BCR-ABL激酶并杀死K562细胞，一种广泛应用于许多实验室研究的原发 CML 细胞。1998年，随后被命名为伊马替尼的化合物首次被应用于临床，并表现出使永久性Ph-阴性患者恢复造血功能的效应。

　　14年过去了，每日口服400 mg伊马替尼（一种新型酪氨酸激酶抑制剂药物）已成为慢性期 CML新诊患者的标准疗法。大多数接受伊马替尼治疗的患者出现完全细胞遗传学缓解，但如果持续进行此种治疗，疗效可能出现不确定性。对生存曲线的外推分析显示有上述应答的许多患者的生存期可能与无白血病人群相似。

　　然而，有大约25%的患者对伊马替尼治疗无应答或初始有应答但后来疾病进展。第二种抵抗性的产生经常是由于ABL激酶域的突变导致其阻止伊马替尼进入ATP结合结构域。突变包括ABL残基315位氨基酸由野生型的苏氨酸置换为异亮氨酸，这一突变被命名为T315I，或看门基因突变。后续的研究对取自伊马替尼抵抗性患者的细胞展开试验，若干中心的研究发现了超过100种不同的编码氨基酸转换的突变。这些突变最常见于晚期疾病患者人群中，但也有约40%发生于疾病慢性期。对于一些病例，对导致产生酪氨酸激酶抑制剂药物抵抗性的其它突变的精确定位解释了抵抗性产生的原因。然而，对于大多数病患，其对酪氨酸激酶抑制剂药物产生抵抗性的机制尚未得到完全解析。对于一些病例，鉴定得到的一些突变亚克隆（T315I除外）可能仅仅是遗传不稳定性的标志，而非抵抗性产生的必要直接原因。对于治疗有应答的患者人群中也鉴定得到一些激酶域突变，这些患者可能是疾病进展的高危人群。

　　Ponatinib是一种新型激酶抑制剂药物，它的嘌呤支架得到了复杂精细的化学修饰。Ponatinib的关键结构特征是从嘌呤支架延续的一个碳-碳三键，这导致其可以巧妙地避开T315I 突变产生的空间位阻作用。碳-碳三键之外的亚结构特征与伊马替尼十分相似。Ponatinib（曾用名AP24534）体外检测发现可抑制多种激酶，包括SRC 和ABL。基于细胞的突变筛查研究发现，当ponatinib达到药理学有效浓度水平时，可抑制所有BCR-ABL突变的亚克隆的生长。

　　在本期NEJM杂志中，Cortes及其同事们报道了1期临床试验中CML患者口服增强剂量的ponatinib药物后的治疗结果。结果令人振奋。对于对早期治疗或多种酪氨酸激酶抑制剂药物治疗产生抵抗性的CML患者，更高剂量的ponatinib诱导了细胞遗传学完全缓解，在一些病患人群中，还出现了主要分子学缓解。对于因T315I亚克隆而产生抵抗性的患者也出现缓解。在大多数此类患者中，缓解似乎有持久性效应。该药的主要副作用为剂量相关性胰腺炎，但其在所有病例均可治愈。

　　这一1期临床研究得出了每天45 mg的临床推荐剂量。随后的2期临床试验将对伊马替尼和第二代酪氨酸激酶抑制剂药物产生抵抗性的CML患者进行ponatinib的疗效评估。先期结果显示ponatinib在这一人群中有显著性活性。Ponatinib，这种第三代酪氨酸激酶抑制剂药物，已经证明为治疗CML的最佳方案。对于晚期疾病的治疗该药或许也是有益的，这一领域恰恰是第二代酪氨酸激酶抑制剂药物束手无策的。需要强调的是 ponatinib 同样具备多激酶抑制剂药物的功能。它具有抑制其他多种酪氨酸激酶的作用，如KIT, PDFGRA, FGFR1, 以及FLT3, 因此也可用于携带上述基因突变的肿瘤患者的治疗。综上， 在通往癌症分子靶向治疗取得实质性成功的道路上，ponatinib迈出了一大步。