试验药ponatinib（Ariad制药）为所有其他疗法治疗无效的慢性粒细胞白血病（CML）患者带来了希望。目前正在等待美国的上市批准。

　　“对于既往接受多种治疗的患者，我们从未有过如此高的持久反应率，” 休斯敦得克萨斯大学M.D.安德森癌症中心白血病科副主席Jorges Cortes教授说。

　　Cortes博士在第54届美国血液学会年会上报告了PACE（Ponatinib Ph + ALL和CML评估）2期试验的初步结果。研究表明，对其他治疗耐药或不耐受的患者，使用ponatinib有效，确认了最近发表的一期临床试验（ N Engl J Med. 2012;367:2075-2088）所观察到的药物疗效。

　　ASH主席加拿大安大略省多伦多大学血液科主任、医学教授Armand Keating博士在年会之前举办的新闻发布会上强调PACE试验是“一大进步”。

　　在过去的十年中，CML已经从一种致命疾病转变为一种慢性疾病，靶向性治疗如伊马替尼（格列卫）、达沙替尼（Sprycel）、尼罗替尼（Tasigna）和最近的bosutinib（Bosulif）挽救了众多CML患者。

　　这些酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）改变了CML患者的生活。然而，一些患者产生耐药，约5％至20％的患者发生T3151突变，这使得其对所有TKI耐药。 “这些患者最终会发展至原始细胞危象，然后死亡”，但ponatinib为这些患者的抢救治疗带来了希望，Keating博士解释说。

　　ponatinib分子结构

　　Ponatinib疗效持久

　　PACE试验在欧洲和美国449例CML或费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病（Ph + ALL的）患者中进行。所有患者均接受了多种治疗，平均使用过3种 TKIs。Cortes博士说，大多数患者（96％）曾使用伊马替尼，84％使用达沙替尼，65％的患者使用尼洛替尼，一些患者曾接受最新药物bosutinib。

　　从诊断到进入研究的中位时间为6年（范围0.3 - 28岁）。几乎三分之一的患者（29％）有T3151突变；还发现了一些其他的基因突变，但44％的患者无突变。

　　根据疾病分期对患者进行分类。

　　对于慢性期CML患者（449名受试者中的270例），主要终点是治疗12个月内的主要细胞遗传学缓解（超过65％的细胞正常）。55％的慢性期CML患者达到主要终点（50％酪氨酸激酶抑制剂耐药/不耐受，70％T3151突变）。

　　Cortes博士报道发现ponatinib治疗反应持久。据估计，91％的慢性期CML患者主要细胞遗传学反应会持续12个月。

　　Cortes博士指出，值得注意的是，46％的慢性期CML患者获得完全细胞遗传学反应（体内没有PH +细胞），既往TKI暴露较少、疾病治疗期较短的患者反应率甚至更高。

　　对于加速期CML（n = 85）或急变期CML / Ph + ALL患者（n = 94），主要终点是治疗后6个月内的主要血液学反应（白血细胞计数正常）。58％的加速期CML患者达到主要终点（57％耐药/不耐受，50％T3151突变），34％的急变期CML / Ph + ALL患者达到主要终点（35％耐药/不耐受，33％T3151突变）。

　　Cortes博士报告，有或无T3151突变的患者治疗反应相似，这证实了以前的观察结果。表明，不论是否存在突变，ponatinib对于多种 TKI耐药的患者仍有效，他解释道。

　　Ponatinib一般耐受性良好。最常见的不良反应为皮疹、腹痛、头痛、皮肤干燥、便秘、疲劳、发热、恶心、关节痛和高血压。也有急性胰腺炎（6％的患者），胰酶升高（19％脂肪酶升高，7％淀粉酶升高）和骨髓抑制（42％血小板减少，34％中性粒细胞减少， 20％贫血）。

　　“Ponatinib可能是既往TKI治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病和Ph + ALL患者的一个重要的新治疗手段，”Cortes博士总结。

　　“这种疗法可能将高致命白血病转变为一种可治愈的疾病，”他在一份声明中说。

　　“我们的下一步是研究ponatinib作为初始治疗防止复发的潜力，因为疾病复发可能会降低正常寿命，”他补充说。Ariad制药公司的3期临床试验EPIC已经展开。EPIC比较了ponatinib和伊马替尼治疗新诊断的慢性期CML患者的疗效和安全性。

　　这项研究是由ponatinib制造商Ariad制药公司资助。Cortex从诺华、百时美施贵宝、Ariad制药公司、辉瑞公司和ChemGenex获得科研经费；担任Ariad制药公司、辉瑞公司和Teva公司顾问。多个共同作者是Ariad制药公司的员工。