乳腺癌保乳治疗研究进展

 苏逢锡 教授

       流行病学现状

        William Halsted 创立的乳腺癌根治术在 19 世纪 70 年代以前一直是乳腺癌的标准外科治疗手段。上世纪末， Fisher领导的 NSABP-B06 试验以及 Veronessi领导的米兰(Milan)试验结果显示，对于浸润性乳腺癌患者，保乳手术和全乳切除后具有同样的生存。从此，保乳手术治疗成为了早期乳腺癌患者的标准治疗策略。

        在欧美国家，保乳率曾在上个世纪末稳步增长，但近年来却出现逆转。美国国家癌症数据库(NCDB)的资料显示，早期乳腺癌的保乳率在 1998-2003 年间约 为 67%，然 而 在 2011年时则降至61.9%， 研究认为保乳率的下降， 很大程度上是由于双侧预防性切乳或单侧切乳重建手术增多所引起的。

        此外，年龄、婚姻状态、种族、激素受体和病理类型等因素都可能影响保乳和切乳的选择。近年来的研究显示， 医院的规模和医生的因素也影响着保乳和切乳的选择。当医院的规模越大或者医生的手术量越多时，患者接受保乳手术的可能性就越大。所以，保乳手术的开展需要一个综合实力强的团队或者医院作为保障。反之，保乳手术的开展率也能在一定程度上也反映了一个医疗机构的综合实力。欧洲的 EUSOMA 乳腺专科建设指南规定，作为 EUSOMA 认定的高水平乳腺专科，对于肿瘤小于3 cm的Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者，保乳率应至少达到70%。

        保乳手术中的边缘问题

        有荟萃分析结果显示， 保乳手术切缘阳性患者与切缘阴性的患者相比，其局部复发率提高近 1 倍。即便在激素受体阳性、 术后接受内分泌治疗的 “低危”患者中， 边缘阳性的患者的局部复发率也是显著高于阴性的患者。并且阳性切缘所带来的高复发率无法被术后局部放疗所抵消。因此， 获得阴性切缘是保乳手术必须达到的一个标准。

        不过， 阴性切缘的标准定义一直以来存在争议。最近， 一项来自美国肿瘤外 科 学 会(SSO)、美 国 放 射 肿 瘤 学 会(ASTRO)以及美国临床肿瘤学会(ASCO)三家学会的共同声明指出，对于乳腺浸润性导管癌，保乳手术的合适切缘宽度为肿瘤细胞不触及染色边缘(Ink-free)即可。没有证据表明更宽的切缘能带来更好的局部控制率，就算对于三阴性乳腺癌、浸润性小叶癌及存在广泛导管内癌成分(EIC)等高危人群，Ink-free 依然是我们阴性切缘的标准，无需更宽的阴性切缘。尽管如此，我们在临床实际工作当中依然需要因地制宜，不能照搬 “共识” 或 “指南”。例如，一例 77 岁女性患者，钼靶筛查发现其左乳有直径 2.4 cm的肿物，B 超未发现多个病灶，穿刺病理示 2 级浸润性导管癌及小叶癌，雌孕激素受体(ER、 PR)阳性，人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性。保乳术后病理结果发现， 浸润性癌最大径达 7 cm，有 3 个部位的癌组织距切缘不到 1 mm。根据术前发现肿瘤大小、 激素受体状态及患者年龄综合考虑， 尽管肿瘤细胞并未到达切缘(ink-free)， 但多处肿瘤细胞距切缘很近， 且临床检查与术后病理肿瘤直径明显不一致， 提示残余肿瘤的可能性很大， 因此建议再次手术切除。

        在美国， 每年约有 20%的乳癌患者因切缘阳性而接受二次手术。这给医疗资源、 患者心理及术后外观效果都带来很大的负面影响。因此， 如何降低切缘阳性率从而减少二次手术率是一个重要的临床问题。超声引导的保乳手术是降低切缘阳性率的一个重要策略之一。来自荷兰的一项多中心随机对照临床试验将 134 例浸润性乳腺癌患者随机分入超声引导的保乳手术组与传统的保乳手术组， 结果发现前者的阳性切缘率较后者显著降低(3%对 17%)。更重要的是， 超声引导的保乳手术， 其切除的肿物体积也更小(平均 38 cm 对 57 cm)， 作者认为原因在于超声引导的保乳手术可以更精确地定位肿瘤， 不受高密度乳腺组织、 血肿和周围囊肿的影响， 并且在术中持续观察切除边缘从而防止切除过多健康组织。此外， 腔周环切法同样也可以显著降低切缘阳性率， 今年发表在《新英格兰医学杂志》的一项单中心随机对照研究结果显示， 与传统的保乳手术相比， 加入腔周环切法后， 术后的切缘阳性率显著下降(19%对 34%)，其二次手术率也得到了下降(10%对 21%)。研究首次以前瞻性、 随机、 对照的方式为腔周环切法在保乳手术中的应用提供了Ⅰ级证据。

        现实世界人群中的疗效比较： 保乳手术对比切乳手术

        考虑到人群的差异性， 多中心随机对照试验的结论能否应用于现实世界人群仍是个未知数。目前已有的关于保乳对比切乳的随机对照临床试验在 1980 年代开展， 当时的辅助治疗策略与现在有极大的不同。此外， 分子分型的概念提出证实了乳腺癌是一种异质性的疾病。其中三阴性(ER、 PR、 HER2 均为阴性)乳腺癌患者的预后是最差的。因此有研究关注了三阴性乳腺癌患者是否合适接受保乳手术， 这项来自加拿大的回顾性研究纳入了 768 例三阴性乳腺癌患者， 接受保乳+放疗、 单独保乳手术和乳房全切术的 5 年生存率分别为 94% , 83%和 74%， 保乳手术患者的预后显著优于切乳手术的患者。Hwang 等人利用美国加州肿瘤注册系统纳入了112154 位乳腺癌患者， 比较了保乳手术与切乳手术的肿瘤特异性生存率， 同样也发现前者较优， 特别是年龄≥50 岁、 激素受体(HR)阳性的患者当中。

        Agarwal 等人利用美国的监测、 流行病学与最终结果(SEER)数据库也观察到了同样的结果。然而我们必须注意的是， 上述研究都是基于人群队列的观察性、 或者回顾性研究， 因此相关混杂因素可能会对研究结论带来重要的影响。因此， 开展前瞻性的随机对照研究将很有必要。

        DCIS 的保乳治疗进展

        筛查发现的乳腺癌近乎一半是导管原位癌(DCIS)， 而事实上在这部分人群中， 有小部分患者一生都不会发展成为危及生命的恶性病变。因此， 如何识别低风险的 DCIS 的患者是个重要的临床问题。传统观点认为高级别的 DCIS、 年轻患者、 有 DCIS 家族史、ER 阴性、HER2 阳性等基因型的患者的恶性复发率较高。Udo 等人建立了 DCIS 在保乳手术(BCS)术后局部复发的临床预测模型， 应用临床及病理相关的 10 个变量计算个体的复发风 险 ，从 而辅助医生治疗决策 。 然而，该模型识别出来的低复发风险的DCIS 患者中，现有的辅助治疗能否免去仍需要前瞻 性的随机对照试验来回答。我们知道 ，NSABP B-1115 与 NSABP B-2416 试验分别证实了辅助放疗与辅助内分泌治疗在 DCIS 患者综合治疗过程中是必不可少的。然而这两项研究并未区分低风险与高风险的 DCIS 的患者。对于低风 险 的 DCIS 是否应该给予辅助治疗 ?RTOG9804 随机对照试验回答了这个问题。该研究将例中低危的 DCIS 患者随机分入保乳手术+放疗组与单纯保乳手术组，在中位 7 年的随访时间后，同侧局部复发率在保乳手术+放疗组和单纯保乳手术组分别为 0.9%和 6.7%。因此，相对于既往未经选择的 DCIS 人群， RTOG 9804 试验证实了对低危的 DCIS 患者可以考虑在保乳手术的术后不进行放疗。

        保乳手术后的放疗

        保乳手术后的辅助放疗的地位是不可撼动的。传统观点认为， 保乳手术后均需要进行全乳放疗。在近些年精准医学的时代背景下， 保乳手术的辅助放疗主要往两个方向进展。

        1.低危人群(老年患者)是否可以免去全乳放疗。PRIME Ⅱ试验以及 CALGB 9343 试验均提示了在预后较好的老年乳腺癌患者中， 保乳术后的放疗对比不放疗， 仅能稍微降低局部复发率(2%~3%)， 对区域复发、 远处转移以及生存均无影响。因此 NCCN 指南推荐对于Ⅰ期， ER阳性并接受内分泌治疗的 65 岁以上老年患者，保乳术后的放疗可考虑免除。

        2.高危人群全乳放疗可能不足， 需要加入区域腋窝放疗： 今年 7 月的《新英格兰医学杂志》上发表的 MA20 随机对照临床试验结果显示， 相比于单纯的全乳放疗， 淋巴结阳性或高危的淋巴结阴性的乳腺癌患者接受全乳+区域淋巴结(包括内乳、 锁骨上和腋窝淋巴结)放疗能显著降低同侧乳内局部复发率， 但生存率没有差异。区域淋巴结放疗会稍增加急性肺炎以及上肢淋巴水肿的发生风险。因此， 高危人群患者在接受了保乳手术后是否需要加入区域淋巴结放疗需要充分与患者进行沟通， 权衡利弊。

        在放疗技术方面， 术中放疗无疑是当前的一大热点。ELIOT 试验采用电子线术中放疗， 5年随访结果发现术中放疗的局部复发率(4.4%)显著高于术后放疗组(0.4%)， 两组的总体生存率无明显差异。术中放疗组的皮肤不良反应少于术后放疗组。以光子线为技术核心的术中放疗同样也有突出表现， 发表在《柳叶刀》杂志上的 TARGIT A 试验纳入了来自 11 个国家 33 家中心共约 3400 多例患者， 随机进入术中放疗组与术后放疗组。结果显示， 对于接受了保乳手术术中同期光子线放疗患者， 其局部复发率与术后全乳放疗组的患者相比没有明显差异。

        整形保乳时代

        在保乳手术的术式改进方面，Oncoplastic保乳术的出现开创了乳腺外科治疗的新时代 。Oncoplastic 保乳术将整形外科的原则、 理念和技术整合到肿瘤外科保乳手术的过程中， 强调的是整形外科与肿瘤外科的有机结合，从而获得更宽的手术切缘和更美观的乳房外形，尤其对于肿物较大和乳房较小的患者有重要意义。不过 ，目 前 Oncoplastic 保 乳 术 仍 然 存 在 一 些 问题。近来有研究发现， Oncoplastic 保乳术提供了更宽的切缘， 却并没有带来局部复发和总体生存率的改善。其次， Oncoplastic 保乳术也会为放疗 的 增 量 的 应 用 带 来 了 一 定 困 难 。 第 三 ，Oncoplastic 保乳术的应用尚没有明确指征， 多数只是凭借医生的经验。这可能导致部分患者接受了不必要的 Oncoplastic 保乳术。因此， 需要开展更多的前瞻性随机对照临床试验。