病历简介

　　患者男性，33岁，主诉“确诊急性髓性白血病M1型2年，异基因造血干细胞移植术后16个月，皮疹、水肿10天”入院。

　　2年前确诊为急性髓性白血病M1型，化疗后完全缓解。16个月前行异基因造血干细胞移植（父供子，HLA4/6合）。移植后6个月出现面、胸、背部及双前臂皮疹，考虑为移植物抗宿主病（GVHD）以激素和环孢素A（CsA）治疗半年停药。移植后1年出现双眼角膜溃疡（图1）、穿孔，行左眼角膜移植联合羊膜覆盖，随即出现排异，再次行角膜修补及移植。10天前无诱因出现前胸、后背红色皮疹及 溃疡；6天前自觉尿少，双下肢水肿。尿检示，尿比重（SG）≥1.030，尿蛋白3 g/L；红细胞镜检32个/μl，24小时尿蛋白5.9 g。血尿素氮18.55 mmol/L，肌酐124 μmol/L，白蛋白29.7 g/L。诊断为“肾病综合征”。

　　发病来无腹泻、发热、光过敏及关节痛等，10天体重增加2 kg。既往无高血压、 及肾脏病史。

图1 眼角膜溃疡

体格检查

　　血压120/70 mmHg，胸部、双前臂可见多发、散在、突出皮面的皮疹， 及右眼角膜溃疡。双肺呼吸音清，未闻及干湿音。心率76次/分，律齐，未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾不大，移动性浊音阴性。双下肢可凹性水肿。

实验室检查

　　血常规示，白细胞（WBC） 8.86×109/L，血红蛋白（Hb） 78.6 g/L，血小板（PLT） 289.5×1012/L。乙肝、丙肝、HIV、梅毒、EB病毒阴性。免疫检查示，抗核抗体 1：20（+），dsDNA（-），抗心磷脂抗体20.4 RU/ml↑，抗可提取性核抗原（ENA）抗体（-），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）（-），血IgG 4.52 g/L↓，IgA 0.589 g/L↓，C3 0.7 g/L↓，血、尿M蛋白阴性。泌尿系B超、胸片及心电图未见异常。

肾穿刺检查（住院后第3天）

免疫荧光可见5个肾小球，IgA（-），IgG（-），IgM节段性（++），C1q（-），C3（-），纤维蛋白原相关抗原（FRA）（-），沿系膜区及毛细血管壁呈团块及颗粒样沉积。

光镜可见43个肾小球，肾小球系膜细胞及基质轻度增生，部分基底膜缺血性皱缩。肾小管上皮细胞颗粒及重度空泡变性，多灶状萎缩。肾间质灶状单核细胞浸润伴多灶状纤维化。小动脉管壁增厚，玻璃样变性。（图2和图3）

免疫组化肾间质可见CD3（++），CD20（-）为主的淋巴细胞浸润。

电镜肾小球上皮细胞足突弥漫融合，未见电子致密物，肾小管上皮微绒毛脱落、部分崩解，肾间质水肿。符合肾小球微小病变伴慢性肾小管间质肾病（考虑移植物抗宿主反应伴CsA肾损害）。

诊治经过

　　结合临床和肾脏病理检查，考虑诊断为：骨髓移植后慢性移植物抗宿主病，CsA肾损害，肾小球微小病变伴慢性肾小管间质肾病。

　　遂停用CsA，并予泼尼松50 mg/d，吗替麦考酚酯（MMF）0.75 g bid治疗。2周后，患者尿量增加，双下肢水肿减轻，24小时尿蛋白0.26 g/d。1个月后，尿蛋白（-），血肌酐70 μmol/L，皮疹消退。

问与答

肾损害是GVHD的一种表现吗？常见病理类型有哪些？

　　异基因造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统疾病的重要手段，而移植物抗宿主病（GVHD）是指造血干细胞移植术后由于移植物抗宿主反应而出现的多系统损害。

　　急性GVHD（aGVHD）常发生在移植后100天内，出现发热、剥脱性皮炎、伴高胆红素血症的肝炎、呕吐、腹泻和腹痛等。

　　慢性GVHD（cGVHD）一般发生在移植100天之后，可累及皮肤、 、肝脏、眼、胃肠道 、肺、食管和关节等。某些患者的临床症状与系统性硬化、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化或多发性肌炎等一些自身免疫病类似。70% cGVHD患者体内表达抗核抗体、抗ds-DNA抗体及抗平滑肌抗体等自身抗体。

　　HSCT相关肾病发病率约为2.4%，常表现为肾病综合征（NS）。尽管GVHD与NS的关系尚不清楚，但多数学者认为HSCT术后出现NS是cGVHD的一种表现，病理有膜性肾病、微小病变、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等。

　　本病例为骨髓移植术后16个月的年轻男性，既往有GVHD病史，蛋白尿出现在免疫抑制剂停用之后。此次急性起病、出现肾病综合征，伴皮疹、 和眼角膜溃疡，蛋白尿的出现与cGVHD的其他症状平行，并可除外其他免疫系统疾病（如系统性红斑狼疮、ANCA血管炎、乙肝相关性肾炎、多发性骨髓瘤、过敏性紫癜等）。肾脏病理为肾小球微小病变，慢性肾小管间质肾病考虑为CsA肾损害。经泼尼松和MMF治疗后，蛋白尿与cGVHD的症状一起缓解。因此肾病综合征可能是cGVHD的一种临床表现。

cGVHD过程中出现肾病综合征的机制是什么？

　　有研究指出，cGVHD相关膜性肾病（MN）与移植物T淋巴细胞识别宿主抗原而致敏、增殖、分化，使B淋巴细胞活化，产生自身抗体，形成免疫复合物在肾小球上皮下沉积或形成原位免疫复合物，以及免疫细胞释放细胞因子损伤肾基底膜等有关。

　　也有报告称，由于供受者之间足细胞抗原成分或表型的差异，引起同种异体免疫反应，形成抗足细胞抗体，导致MN的产生。

　　上述各种免疫反应的发生在一定程度上与遗传因素有关，因此受者肾脏可能有不同的病理表现。

　　本患者的移植物由父亲提供，HLA4/6相合，肾活检病理为微小病变，肾间质可见CD3（++）、CD20（-）为主的淋巴细胞浸润，因此考虑目前患者体内存在异常免疫反应。

　　综上所述，肾病综合征可以是cGVHD的一种表现形式，其发病机制可能与移植物的免疫细胞产生抗宿主细胞的抗体有关。骨髓移植后出现的肾病综合征应考虑cGVHD的可能，肾脏病理检查对于明确诊断非常重要。[4611101]

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肾组织活检光镜观察时不同染色及目的

苏木素-伊红染色（HE）：观察细胞核，分辨细胞种类，提示基底膜厚度。

　　过碘酸雪夫染色 （ PAS）：观察肾小球基底膜（GBM）、肾小管基底膜（TBM）及细胞外基质（ECM），但系膜基质（MM）染得比实际宽，且GBM很少用该染色。

　六胺银染色：以观察GBM为主，MM也很清楚。

　　马松（Masson）染色：观察嗜复红蛋白（多提示免疫复合物）、间质纤维化（胶原纤维呈绿色，细胞核、免疫复合物、血栓、血浆呈红色）。

　　(北京大学人民医院肾内科 李月红 杨冰 王梅)