【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】

        导语：该综述了闭环神经接口在动物模型和人类初步试验中治疗疼痛的挑战和趋势，探讨了这一技术如何为慢性疼痛患者提供更有效的治疗选择。

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        研究背景

        慢性疼痛是一个全球性的健康问题，影响着超过30%的成年人口，且目前尚无特效治疗方法。传统的开放环路神经刺激治疗存在局限性，而闭环系统则因其适应性和可定制性，为疼痛治疗提供了新的可能性。闭环神经接口通过将神经传感器与设备输出连接，提供精确的时间控制刺激，以增强治疗效果和/或减少副作用。2024年10月15日，Jing Wang和Zhe Sage Chen的研究团队在Cell Reports Medicine杂志上发表了题为“Closed-loop neural interfaces for pain: Where do we stand?”一文，深入探讨了这一技术在疼痛治疗中的应用。

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        研究设计

        该研究是一项综述性研究，旨在评估闭环神经接口在疼痛治疗中的当前状态。研究团队回顾了动物模型和人类初步试验中的最新进展，特别关注了神经接口的设计、实现和临床应用。研究涉及了多种神经刺激技术，包括侵入性和非侵入性方法，以及它们在不同疼痛类型中的应用。研究还探讨了如何通过神经反馈来优化刺激参数，以提高治疗效果。

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        研究结果

        研究结果显示，闭环神经接口在动物模型中已显示出治疗急性和慢性疼痛的潜力。特别是在前扣带皮层(ACC)和初级体感皮层(S1)的神经信号检测与前额叶皮层(PFC)的脑深部电刺激术(DBS)结合使用时，显示出高灵敏度和特异性。

        闭环神经接口在动物模型中的应用

        在动物模型中，闭环神经接口技术已被用于实时治疗急性和慢性疼痛。研究显示，通过结合多个大脑目标进行电生理记录和神经刺激的啮齿动物脑机接口(BMI)系统，能够以高时间和解剖分辨率治疗疼痛(图1A)。特别是，ACC、S1、PFC、岛叶皮层和脊髓背角等脑区已被广泛用于检测疼痛信号。这些脑区在代表疼痛的情感、感觉和认知成分中发挥互补作用。在临床前研究中，如神经元的尖峰和局部场电位(LFPs)等电生理信号，可以为一个或多个脑区的“疼痛”群体代码提供特定的读出，这些神经信号可用于疼痛检测。基于此类神经代码检测到的疼痛事件，随后可以触发如光遗传激活和DBS等神经刺激(图1B)。同时使用多个区域的神经信号，有可能提高疼痛检测的准确性和特异性，并降低误检率。

        非侵入性刺激策略的开发

        在非侵入性刺激策略方面，研究者正在探索新的策略，如经颅聚焦超声刺激(tFUS)。正在进行的研究专注于优化刺激参数，以针对特定脑区如ACC提供镇痛效果。这些研究可能为非侵入性疼痛治疗提供新的途径。

        人类研究中的闭环神经接口应用

        在人类研究中，大多数现有的神经调节设备为开环系统。然而，一些初步研究已经展示了侵入性脑电图(EEG)记录在预测慢性疼痛状态方面的潜力，并可能用于驱动闭环刺激。例如，一项首次人类研究显示，侵入性颅内EEG记录可能提供可靠的慢性疼痛状态预测，并可用于驱动闭环刺激。此外，非侵入性方法提供了更好的安全参数，当前开发的一个重点是非侵入性BMI，它结合了使用EEG记录的疼痛信号检测，以及行为疗法或经颅刺激。

        神经刺激方法的多样性

        在神经刺激方法方面，研究者已经探索了多种经颅刺激方法，包括经颅直流/交流电刺激(tDCS/tACS)和经颅磁刺激(TMS)。例如，对初级运动皮层的重复TMS已在治疗慢性神经病理性疼痛中进行了测试，但其临床效果在多项研究中显示出一定程度的异质性，需要进一步调查。

        脊髓刺激技术的进步

        在脊髓刺激(SCS)领域，最近的发展包括高频(>10 kHz)和超低频(<5 Hz)刺激。具有自适应刺激参数的闭环SCS可能减少剂量传递的变异性和组织激活的体积，从而提高效果与副作用的比例。通过接收如ECAP(由背柱纤维同步激活产生的复合动作电位)等信号反馈，闭环设备可以根据需要调整其输出，防止在特定行为条件下神经反应增加时的过度刺激。

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        总结讨论

        作者指出，尽管闭环神经接口在临床前和临床研究中显示出了希望，但在将这些接口完全转化为临床应用时仍面临技术挑战。首先，慢性疼痛的异质性使得动物模型难以完全捕捉疼痛病因的复杂性。其次，某些在动物模型中有效的神经调节策略可能因人脑解剖和大小的差异而无法直接转化为人类。

        尽管如此，多模态读出、人工智能(AI)和机器学习在提高神经解码准确性方面发挥着越来越重要的作用，预示着BMI在疼痛研究和治疗中的光明前景。下一代闭环神经接口结合了AI驱动的多感官解码、安全的脑/周围神经刺激和/或行为治疗模式，有望提高我们对疼痛机制的理解，并在临床上管理难治性疼痛状况。

        通过这篇综述，我们可以看到闭环神经接口技术在疼痛治疗领域的巨大潜力。随着技术的不断进步和临床试验的深入，这一领域有望为慢性疼痛患者带来更有效、更个性化的治疗选择。

        参考文献

        WANG J, CHEN Z S. Closed-loop neural interfaces for pain: Where do we stand?[J].Cell Rep Med. 2024;5(10): 101662. DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101662.

        “ ”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。

        编辑：耳东

        二审：且行

        三审：清扬

        排版：半夏