银屑病是以角质形成细胞(KCs)快速增殖、真皮炎症细胞浸润和血管增生为特征的慢性炎症性疾病。研究发现银屑病人血浆和皮损中糖酵解通量增高，皮损中葡萄糖转运体1(GLUT1)显著高表达，但这些代谢改变在银屑病发病中的作用机制仍不清楚。CD147(也称Basigin或Bsg)是一种属于免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白，广泛表达于上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞等，参与炎症和免疫性疾病发病的关键环节。该团队前期证实CD147是银屑病的一个易感基因。CD147在人类银屑病皮损和咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病样皮损中高度表达，且在IL-22介导的信号通路中发挥促炎作用。然而，表皮CD147在银屑病发病中的代谢和免疫学机制并不明确。因此，该研究结合临床，并通过体内和体外实验阐明表皮CD147促进银屑病进展的代谢机制，为银屑病治疗提供新的代谢靶点和治疗思路。

近期，中南大学湘雅医院皮肤科陈翔教授团队报道了表皮CD147通过α-KG-H3K9me3-BBOX1轴调控角质形成细胞代谢重编程促进银屑病的发生发展，为银屑病治疗提供了新的代谢靶点和治疗思路。该研究以题为“CD147 Facilitates the Pathogenesis of Psoriasis Through Glycolysis and H3K9me3 Modification in Keratinocytes” 发表在Research上 (Research, 2023, DOI: 10.34133/research.0167)。

陈翔教授团队通过构建表皮特异性敲除CD147基因鼠(K14.Bsgfl/fl小鼠)，用咪喹莫特(IMQ)诱导小鼠银屑病样皮炎模型，发现表皮敲除CD147显著减轻IMQ诱导的银屑病样皮炎和表皮增厚，皮损和脾脏中CD45+CD11b+Gr-1+炎症细胞、Th17细胞和Treg细胞浸润显著减少，炎症因子(Cxcl1、Cxcl2、Il-1α、Il-1β、S100A8、S100A9、Il-6和Vegf)转录表达显著降低(图1)。

接下来，用Seahorse能量代谢仪检测IMQ诱导下K14.Bsgfl/fl小鼠和对照小鼠全层皮损细胞的细胞外酸化率(ECAR)，发现表皮敲除CD147显著降低IMQ诱导的小鼠银屑病样全层皮损细胞的糖酵解水平和糖酵解代谢关键酶(Hk1、Hk2、Hk3和Pkm)的转录表达。通过[18F]-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层-X线计算机断层扫描(18F-FDG PET-CT)检测IMQ诱导下K14.Bsgfl/fl小鼠和对照小鼠体内葡萄糖摄取差异，发现表皮敲除CD147显著降低IMQ诱导的18F-FDG摄取水平，且18F-FDG PET SUVmax值与皮损中CD147丰度呈正相关(图2)。以上结果表明，表皮CD147通过增强皮损全层细胞葡萄糖摄取调节细胞的糖酵解通量。

为了进一步研究表皮CD147在银屑病发病过程中调节KCs能量代谢作用，接下来对IMQ或IL-17A处理的K14.Bsgfl/fl转基因小鼠的KCs分别进行糖酵解压力检测、乳酸检测和线粒体压力检测，发现表皮敲除CD147显著抑制IMQ或IL-17A诱导的小鼠表皮KCs糖酵解水平，而基础线粒体耗氧率(OCR)显著提高(图3)，表明表皮CD147在银屑病KCs代谢重编程中起关键作用，使其氧化磷酸化向糖酵解转变。

既往研究表明表皮KCs中GLUT1是最主要的葡萄糖转运体。该团队通过293T细胞Co-IP实验和HaCaT细胞IP实验均证实KCs中GLUT1是CD147的一种相互作用蛋白;无论是在小鼠原代KCs中敲除CD147还是用2-DG抑制糖酵解均显著减弱了IL-17A诱导的炎症因子(Cxcl1、Cxcl2、IL-1α和IL-1β)转录表达(图4)，表明CD147通过促进糖酵解活性的增加加剧了KCs中炎性因子的产生。

接下来，该团队通过非靶向代谢组学及靶向代谢组学分析研究表皮特异性除CD147对IMQ诱导的小鼠银屑病样皮损表皮代谢谱的影响，发现小鼠表皮代谢组学分析显示IMQ诱导的小鼠表皮KCs中肉碱代谢显著降低，而表皮敲除CD147后肉碱代谢显著增高;RNA-seq分析显示IMQ诱导的K14.Bsgfl/fl小鼠表皮中肉碱合成代谢关键基因Bbox1表达显著升高;基于公共数据库的分析发现银屑病皮损中BBOX1的表达量与CD147的表达量呈负相关;在IL-17A刺激的小鼠原代KCs中Bbox1的转录表达显著下调，而敲除CD147或用2-DG抑制糖酵解后Bbox1表达恢复;IMQ诱导的K14.Bsgfl/fl小鼠表皮以及用IL-17A刺激的K14.Bsgfl/fl小鼠原代KCs中α-KG水平和γ-BBD活性均显著增加(图5)，表明CD147调控BBOX1在银屑病肉碱生物合成中发挥重要作用。

α-KG是含有组蛋白去甲基化酶Jumonji结构域的一个关键共因子，它催化组蛋白中甲基标记的去除，鉴于表皮敲除CD147显著上调银屑病KCs中α-KG水平，该团队认为CD147可以调节组蛋白修饰。通过在IMQ或IL-17A处理的K14.Bsgfl/fl小鼠表皮及KCs中分别用WB检测H3K9me3、H3K4me3、H2K27me3和H3K36me3表达差异，发现表皮敲除CD147抑制了IMQ诱导的小鼠表皮以及小鼠原代KCs中H3K9me3的表达;进一步使用公共数据库分析Bbox1启动子区域H3K9me3表达谱，CHIP检测发现K14.Bsgfl/fl小鼠原代KCs中Bbox1启动子区域H3K9me3的表达显著增强(图6)，表明表皮CD147通过H3K9me3调节Bbox1的表达。

综上所述，该研究表明CD147通过α-KG-H3K9me3-BBOX1轴调控代谢重编程促进银屑病的发生发展，表明表皮CD147及其下游代谢与免疫通路可能是治疗银屑病的新靶点。由于银屑病患者体内肉碱和脂肪酸代谢的复杂性，CD147与肉碱和脂肪酸代谢的关系仍需进一步的研究来证实。其次，H3K9me3组蛋白修饰在肉碱代谢中发挥重要功能，其具体机制仍需进一步实验阐明。

原始出处：

ChenC, YiX, LiuP, LiJ,YanB, ZhangD, ZhuL, YuP, LiL,ZhangJ et al., CD147 Facilitates thePathogenesis of Psoriasis throughGlycolysis and H3K9me3 Modificationin Keratinocytes. Research2023;6:Article 0167.

https://doi.org/10.34133/research.0167