糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是一种常见并常用的免疫抑制剂，在胚胎发育早期生理水平的GC对颅面发育有着至关重要的作用。研究发现过量GC可引起胚胎腭发育过程改变，从而引起人类腭裂发生。因此GC与腭裂发生之间的关系一直受到唇腭裂病因学研究者的高度关注，并且近年来部分学者对GC致腭裂发病的机制进行了深入研究。本文就GC与先天性腭裂发病关系的研究进展作一综述。

1.与腭裂发病相关的GC种类

GC是由肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素。GC的分泌受下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)调节。根据GC对HPA轴的作用，将常用的GC分为短效、中效、长效3类。短效：可的松、氢化可的松;中效：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、曲安西龙;长效：地塞米松(Dexamethasone，DEX)、倍他米松。研究发现，在妊娠14周以前，如果大剂量或持续使用GC，可引起死胎、早产、腭裂、无脑畸形等。研究发现使用氢化可的松、泼尼松龙及DEX均可诱导A/J孕鼠的胚胎发生腭裂，但DEX比氢化可的松的致畸率高300倍并且未见其他畸形发生，说明GC可诱导小鼠和人类发生腭裂，并且与其他种类GC相比，DEX是一种诱导腭裂发生的良好环境刺激因素。

2.孕妇GC暴露与新生儿唇腭裂发生的流行病学研究

GC是炎症疾病活动时最常使用的一类药物，临床上主要起着抗炎、镇痛两方面的作用。在妊娠期间，GC通常应用于以下2种情况：

①是发生早产时对孕妇使用激素以促进胎儿的肺部发育。由于胎盘对DEX和倍他米松的代谢较少、可在胎儿体内达到较高的浓度，因此最常用于促进胎儿肺成熟;推荐可能于妊娠34周之前分娩的孕妇使用，标准用药为单疗程的倍他米松12mg，肌肉注射共2次(12次/h或24次/h);或地塞米松6mg肌肉注射4次(12次/h)。

②是基于控制母亲本身病情的需要，最常使用中效激素如泼尼松、泼尼松龙以及甲泼尼龙。研究曾指出，孕妇妊娠前3个月使用GC会增加胎儿唇裂和腭裂的发生率。

有报道称，早期妊娠口服GC的孕妇其胎儿畸形发生率为0.3%，而一般人群胎儿畸形发生率为0.1%。一项包括1092名婴儿在内的队列研究发现，妊娠前的1个月至妊娠期前3个月期间曾有GC暴露史的孕妇，其所产婴儿发生唇腭裂畸形的风险增高，与正常对照组相比，风险比分别为4.3和5.3。

3.GC致腭裂动物模型

人类腭裂与小鼠腭裂在形态发生和病理形成方面有着相似性，故可通过建立小鼠腭裂模型对腭裂的发生机制进行研究。相关研究表明GC与腭裂发生有密切关系，1950年开始就有学者以腹腔注射药物方法建立腭裂小鼠模型。用于诱导腭裂模型的药物主要包括激素类、抗痉挛药、烷化剂抗生素、维生素、镇静剂等，而DEX被认为是近20年致畸研究中的一种具有较强致畸性的GC制剂。

研究发现，实验动物腭裂发生率与DEX干预呈正相关关系。研究显示对妊娠10～12d的C57BL/6J小鼠每天给予腹腔注射6mg/kgDEX成功诱导出该鼠腭裂。通过对ICR小鼠在妊娠13～15d每天腹腔注射50mg/kgDEX可获得小鼠100%腭裂模型。通过对妊娠10～13d的远交系NIH系小鼠腹腔注射50mg/kg醋酸地塞米松成功诱导出100%腭裂小鼠模型。

4.GC致腭裂发生机制的研究进展

从胚胎学上来讲，腭裂的产生主要发生在以下2个环节：①是在腭器官发育早期，腭突不能上抬或上抬延迟，最终使两侧腭突不能接触而产生腭裂;②是在腭器官发育晚期，两侧腭突尽管能够接触，但接触后不能融合或融合后再裂开而产生腭裂。上述2个环节任何一个发生在胚胎发育过程中，都可导致腭裂发生。

4.1DEX影响腭突融合

在侧腭突发育过程中，被覆其表面的外胚层细胞逐步转化为鼻腔侧的纤毛柱状上皮、 侧的鳞状上皮以及位于腭突中线边缘的胚胎腭中嵴上皮细胞(medialedgeepithelial，MEE)。这些外胚层细胞与其下的胚胎腭间充质细胞(embryonicpalatalmesenchymal，EPM)相互诱导，使侧腭突经历了形成与垂直生长期、抬起期、融合期，形成腭的大部。

在侧腭突发育早期，其上的被覆上皮逐步层化为表层的周皮细胞和基底层的立方状细胞。在侧腭突上抬水平向生长过程中，MEE中的周皮细胞逐渐凋亡、脱落，最终消失。当进入融合期，剩余的MEE细胞出现迁移、接触和黏附，发展为胚胎腭中嵴上皮带(medialepithelialseam，MES)，进而消失，最终两侧腭突间充质融合。在上述过程中，MEE/MES的消失是腭成功融合的重要前提条件，否则MEE/MES的持续存在将导致腭裂。

在正常腭融合过程中，MES的裂解需要以腭突上皮细胞中E-钙黏素(E-cadherin)的表达受到抑制为前提，最终完成双侧腭突融合。E-cadherin是一种依赖性黏附分子，广泛分布于上皮组织中，介导正常组织中细胞与细胞间的粘附作用。研究发现DEX干预后，E-cadherin在腭突间充质中异位表达，其基因表达上调，使腭MES裂解受到抑制，导致双侧腭突尽管可以接触但却不能融合从而导致腭裂。

在腭裂胚胎中，MEE正常转归有：横向迁移为 或鼻腔上皮;上皮间充质细胞转化，该过程是具有极性的上皮细胞转化成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，以及凋亡。

研究表明MEE非正常转归与腭裂密切相关，在小鼠腭突发育过程中给予大剂量的DEX，DEX可促进腭突细胞表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β，TGF-β1)基因表达，加速EPM及MEE的分化，引起MEE非正常转归，分化成复合鳞状上皮，使两侧腭突抬起后相接触形成的MES而不能崩解，两腭突间充质不能融合，最终导致腭裂畸形发生。

4.2DEX影响腭突上抬

糖胺多糖(glycosaminoglycans，GAGs)，又称酸性粘多糖、氨基多糖或氨基糖，广泛分布于各种组织。有学者认为，在胚胎发育期腭突内具有含量颇高的GAGs，有助于腭突上抬。研究发现，EPM对GAGs的合成有重要作用，在腭突上抬期可使腭突中水含量突增，体积增大，有助腭突的上抬。一项研究中发现DEX可使腭突内GAGs含量降低，导致腭突上抬不足而发生腭裂。

4.3DEX影响舌体下降

在腭发育的垂直生长期和水平生长期，两个时期的过渡需要经过腭的上抬，而腭的完全上抬变为水平向生长在一定程度上受舌体下降程度的影响。舌体的下降延迟或不完全下降，可阻碍双侧腭突水平方向的生长，以致不能在中线区融合，最终导致腭裂的产生。研究发现DEX可导致小鼠舌肌纤维粗大肥厚，使舌肌收缩无力，从而影响舌体下降，与腭突发育异常共同参与腭裂形成。

4.4DEX影响腭间充质细胞增殖分裂

腭突间充质细胞(embryonicpalatalmesenchymalcells，EPMs)的增殖和分裂是腭突上抬和生长的动力，EPMs是DEX作用的靶细胞，有学者在小鼠体内以及EPMs细胞体外培养中证实，DEX在体内和体外对EPMs细胞增殖均有抑制作用。进一步研究发现DEX可通过影响腭细胞EGF和TGF-β1基因表达及GC信号传递途径中的功能活性物质膜联蛋白Ⅰ(annexinⅠ)、胞浆磷脂酶A2(cytosolicphospholipasA2，cPLA2)和前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)的合成而改变腭细胞正常的增殖代谢及分化。DEX还可下调Wnt-βcatenin信号通路来抑制EPMs增殖，从而导致腭裂。

有学者通过在EPMs体外培养模型中，引入Wnt通路抑制剂IWR-1-endo，发现抑制Wnt通路几乎可以完全模拟DEX诱导小鼠腭裂模型，确证Wnt-βcatenin信号通路是DEX诱发腭裂的关键靶点。Wnt-βcatenin通路在 颅颌面主要调控细胞的增殖与分化，可见抑制间充质细胞的增殖是DEX诱发腭裂的关键因素。

另一项研究发现DEX亦可影响成纤维细胞生长因子10(fibroblastgrowthfactor10，Fgf10)和成纤维细胞生长因子受体2b(fibroblastgrowthfactorreceptor2b，Fgfr2b)的表达及小鼠EPMs的增殖。Fgf10和Fgfr2b在继发腭早期发育中有重要作用：表达于腭间充质的Fgf10与表达于腭上皮的Fgfr2b结合，激活下游信号sonichedgehog(Shh)和骨形态发生蛋白2(bonemorphogeneticprotein2，Bmp2)表达，进而诱导EPMs的增殖。同时研究发现，维生素B12(vitaminB12，VitB12)可以拮抗DEX对EPMs增殖的抑制作用，并调控细胞增殖的信号通路Fgf10/Fgfr2b/Shh的表达发生变化，但这一变化过程中细胞因子相互间的作用尚不清楚。

5.展望

虽然目前已经有很多研究显示GC对胚胎腭发育有重要影响，但其具体机制仍然不清楚，且GC作用广泛，GC对调控腭发育的错综复杂的信号网络均有影响。上述因素导致目前大部分研究仅停留在GC对某一条信号通路的影响，而对整个信号网络的影响研究甚少，我们还需进一步深入研究GC作用后，胚胎腭突发育期间相关信号通路之间的相互作用和这些蛋白信号在亚细胞单位中发生何种变化，方能更好地阐明GC在胚胎腭突发育中的作用。

来源：陈菁菁,何苇.糖皮质激素与腭裂关系的研究进展[J].医学研究生学报,2018(05):535-538.