龋病发病率高，发病范围广，当前复合树脂及粘接剂被广泛应用于龋病的修复，然而两者缺乏有效的防龋作用，据调查超过一半的修复失败发生于10年内，继发龋为其主要原因。此外，深龋的治疗已不再提倡完全去腐，而提倡微创技术，并且对于早期龋也建议生物学方法处理，使用再矿化制剂促进牙体自身再矿化，这些皆对治疗材料的防龋性能提出了更高要求。

纳米材料指在纳米技术支持下合成的尺寸介于0.1～100 nm 的超细颗粒，是具有小尺寸效应的零维、一维、二维、三维材料的总称，在牙科领域，主要有两个应用方向：修复及预防。研究发现纳米材料具有干扰致龋菌代谢，抑制生物膜形成，减少牙体硬组织脱矿、促进再矿化的巨大潜力;为龋病的防治提供了新策略。本文将从抗菌纳米防龋材料、再矿化纳米防龋材料、纳米载药系统三方面对纳米防龋材料的最新研究进展进行综述。

1.抗菌纳米防龋材料

纳米颗粒的小尺寸效应、表面效应，可促进抗菌离子的高水平释放。当加入粘接剂中能加强其在胶原纤维和细小牙本质小管间的流动，增强或不降低机械性能，但也有研究认为越高的填料负载，纳米颗粒越倾向聚集而致应力集中，机械性能降低;当加入复合树脂中能降低细菌代谢活性，减少变异链球菌乳酸产量，抑制生物膜形成，然而其有效性需进一步研究证实。

1.1释放型抗菌纳米材料

释放型抗菌纳米材料可释放抗菌成分发挥较强的抗菌效果，但随着抗菌成分的释放，抗菌效力将逐渐降低，且会残留空隙，对其机械性能造成一定影响。

1.1.1纳米银

银具有广谱抗菌性，可失活细菌的活性酶，阻止细菌DNA复制，纳米银(silver nanoparticle，NAg)进一步增加了表面积质量比，少量钠米银即可产生强抗菌性。将其加入粘接剂时，需关注抗菌效力及粘接强度。有学者研究发现NAg质量分数为0.05%～0.1%时，抗菌效力增加，且不会对粘接强度或颜色产生不利影响。然而，Elkassas DW等在自酸蚀粘接剂中加入0.05%～0.1%钠米银时发现其可抵消pH 值为2.7 的粘接强度，分析认为牙本质的实际相互作用深度在几百纳米之内，这种“纳米相互作用”将促使混合层顶部的钠米银聚集，而成为应力集中区，影响粘接强度。将钠米银加入复合树脂时，需关注抗菌效力、机械强度及美学性能。

Cheng等研究发现0%～0.175% 钠米银复合树脂可显著降低生物膜生长及代谢活性，且抗菌作用随着钠米银质量分数的增加而增强，为0%～0.088%时复合树脂的挠曲强度和弹性模量与商品化复合树脂相比无明显差异，而达0.175%时，挠曲强度出现了显著降低。有研究认为应使用质量分数不高于0.042%的钠米银以保持其机械强度及美学性能。

1.1.2纳米锌

纳米锌(nano-zinc，NZn)抗菌谱广，其抗菌能力主要源于溶解释放锌离子或纳米颗粒的量子尺寸效应，还是两者同时存在，尚未见报道。在全酸蚀与自酸蚀粘接剂中均会发生基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的活化，而诱导树脂牙本质基质降解，降低粘接剂的使用寿命，酶谱分析示NZn 可能会降低某些MMP 的表达。有报道提示在全酸蚀粘接剂中加入Zn2+，可抑制MMP活性，降低牙本质胶原蛋白束的分解，并在树脂牙体界面形成保护性矿物晶体，提高纳米力学性能。当在自酸蚀粘接剂中加入Zn2+并施加负载循环，发现龋所致的牙本质机械性能的降低可得到显著恢复。

1.1.3纳米氧化锌

纳米氧化锌(nano-zinc oxide，NZnO)相比于微米级氧化锌，具有较高的表面势能，可释放出更多的锌离子抗菌，并且有学者认为其还可激活光催化抗菌机制，产生大量自由基杀菌。Tavassoli 等研究了质量分数0～5%的纳米氧化锌复合树脂，发现1%纳米氧化锌对复合树脂的机械性能无明显不利影响，随着质量分数增加，变异链球菌数显著减少，但24 h后无抗微生物作用的表达。未来研究可关注于在复合树脂中加入适宜质量分数的纳米填料，以具备抗菌活性而不影响机械性能。

1.2非释放型抗菌纳米材料

非释放型抗菌纳米材料颜色稳定，可长期维持良好的机械性能，且抗菌成分不易完全穿透细胞膜或细胞壁而具有较好的生物安全性，但抗菌效果仍有待提高。

1.2.1季铵盐聚乙烯亚胺纳米粒子

季铵盐为高活性阳离子剂，抗菌谱广，并可降低残余毒性，提高杀菌效率，延长起效时间，而聚乙烯亚胺具有热稳定性，在聚乙烯亚胺交联结构基础上制备季铵盐聚乙烯亚胺(quaternaryammonium polyethylenimine，QASPEI)纳米粒子，可使复合材料在不同氧化剂和储存条件下具有较高的化学稳定性和抗菌性，且不会显著影响 微生态平衡。目前已有学者尝试将QASPEI纳米粒子加入复合材料中，以提高抗菌活性，同时减小对机械性能的不利影响。YudovinFarber等在复合树脂中加入质量分数1%QASPEI纳米粒子，通过3个月的长效体外实验证实，其对变异链球菌具有较强的持续抗菌活性，且聚乙烯亚胺烃基链长对抗菌作用有着重要影响。此外，有学者将QASPEI纳米粒子加入常规玻璃离子聚合物，并在变异链球菌和乳酸杆菌上测试，抗菌效果也有明显改善。

1.2.2季铵二甲基丙烯酸纳米粒子

季铵二甲基丙烯酸(quaternary ammonium dimethacrylate，QADM)纳米粒子是含有2 个甲基丙烯酸反应基团的季铵类化合物，带正电荷的季铵甲基丙烯酸与带负电荷的细菌细胞接触时，可触发生物膜内置的自杀程序即程序性细胞死亡，在杀菌剂影响下，进一步引起周围细菌的程序性细胞死亡。有学者研究了烷基链长3～16 的季铵甲基丙烯酸粘接剂，发现抗菌效力随着烷基链长的增加而增强，当其链长达16 时可实现整个生物膜近0%的活细菌比，即不仅可杀灭表面接触的细菌，且可进一步杀死3D 生物膜中的细菌。

将QADM加入纳米复合树脂时，能有效抑制变异链球菌生物膜及唾液来源的菌斑微生态系的生长和代谢，抑制作用随着QADM 质量分数的增加而增强，尤其对单菌种生物膜的抑制作用呈显著的线性关系。6 个月的老化测试表明其对变异链球菌生物膜的抑制作用可基本保持一致，而对复合树脂机械性能影响相对较小。研究进一步显示QADM 质量分数达60%时，与商品化复合树脂相比机械性能仍无明显差异。

1.3释放型与非释放型抗菌纳米材料联合应用

Cheng等将释放型钠米银和非释放型QADM共同加至纳米复合树脂中，发现该新型树脂可释放Ca2+、PO43-，促进牙体硬组织再矿化，对菌斑微生态系的抑制作用较单一成分抗菌剂显著增强，而挠曲强度及弹性模量等与商品化复合树脂无显著差异。此外，有学者将释放型钠米银与非释放型甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶(12-methacryloyloxy dodecyl pyridinium bromide，MDPB)结合，研究发现0.05%钠米银与5%MDPB 联合应用相对于单组分具有更强的抗生物膜效力，此新型抗菌树脂可互补利用Ag+的长距离释放杀伤及MDPB的接触灭菌作用。

2.再矿化纳米防龋材料

将具有生物活性的再矿化纳米颗粒加入粘接剂中，可使暴露在混合层内的裸露胶原再矿化，防止其降解以提高粘接持久性;加入复合树脂中，可在pH值下降时释放Ca2+和PO43-，促进再矿化以达防龋效果。

2.1纳米羟基磷灰石

纳米羟基磷灰石(nanoparticulate hydroxyapatite，NHAP)的再矿化潜力来自可合成与天然牙羟基磷灰石类似物理、化学性质的磷灰石，稳定释放Ca2+和PO43-。Vyavhare 等通过扫描电子显微镜观察纳米羟基磷灰石能沉淀在龋损脱矿釉质表面，形成新的表层。将纳米羟基磷灰石加入全酸蚀粘接剂中，可增加牙体微剪切粘接强度，而加入自酸蚀粘接剂中，会弱化粘接剂与牙体间的机械互锁作用。

2.2纳米氟化钙

相对于传统的加氟，纳米氟化钙(nanosizedcalcium fluoride，NCaF2)可使材料的生物学性能及氟释放浓度长期保持良好。研究发现纳米氟化钙复合树脂氟释放浓度近似甚至高于商品化改良型玻璃离子，且具有较高的抗弯曲强度，热循环后挠曲强度比树脂改良型玻璃离子高5倍，2年老化处理后，挠曲强度仍高3～6倍，扫描电镜下较致密且坚固，机械性能具有长期稳定性，但由于填料和基质折射率不匹配等原因，美学性能仍有待改进。

2.3无定形纳米磷酸钙

无定形纳米磷酸钙(nanosized amorphous calcium phosphate particle，NACP)与无定形磷酸钙相比具有高比表面积，可在较低的填料水平下释放高水平的Ca2+ 、PO43- 。Lee 等研究发现低pH 时NACP 可大大增加离子释放，中和酸侵袭，将溶液pH值由4提升至6.5的安全pH以抵抗龋齿。此外，研究表明添加NACP的粘接剂可提高牙髓生物反应，促进第三期牙本质形成。

目前多数相关研究尝试将NACP添加至抗菌粘接剂中，以获得抗菌、再矿化的双重优点而不影响粘接性能。Weir等研究发现NACP 复合树脂的再矿化能力是释氟复合树脂的4倍，但NACP 的离子释放只能维持几个月。Zhang 等利用含酸性单体的树脂基质可从补充液中螯合Ca2+和PO43-实现离子的再补充潜能，联合NACP 研发了循环再补充、再释放Ca2+和PO43-的复合树脂，以达到长期抗龋及再矿化效能，且机械性能与商品化复合材料无明显差异。

2.4生物活性玻璃纳米粒子

生物活性玻璃(bioactive glass，BG)接触到水或唾液时，可释放Ca2+、PO43-等，形成富含钙磷的多孔网状矿化层发生再矿化，形成类羟基磷灰石，同时其中的Na+可与唾液中的H+置换，升高pH值，增强抗酸性。生物活性玻璃纳米粒子(bioactive glassnanoparticle，BGN)由于晶粒直径减小，表面积增大，表面自由能及结合能增高，而具有更好的理化活性。研究表明BGN 可干扰胶原分解酶的降解，提高粘接持久性，并能形成高碱性pH，引起一系列抗菌离子如Ag+ 等的伴随释放而具有抗菌作用。

Tauböck等对比发现含20%BGN 的复合树脂21 d 后有矿化层形成，而不含BGN 的复合树脂表面稍腐蚀，无沉积物形成，增加BGN含量对复合树脂硬度影响不大，但因其亲水性、吸水率的增加会影响材料的使用，有必要深入研究。

3.纳米载药系统

纳米载药系统通过纳米技术将载体材料与防龋药物一起制成粒径大小为1～100 nm 的新型药物控释体系，再添加于复合树脂或粘接剂中，可增强复合材料的防龋效能，以其靶向定位、缓释作用、高载药量、纳米级别尺寸等优越性展现出了广阔的应用前景，也是近年来复合材料改性研究的热点之一。

3.1介孔二氧化硅纳米粒子

介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silicananoparticle，MSN)表面及孔隙内部都可用官能团改性，能在各种溶液中相容并存储不同类型的分子，且合成方法简便。此外，由于介孔二氧化硅纳米粒子的高亲和力及表面羟基的帮助，较易粘附至牙本质表面。钙和磷酸盐可以缓慢释放的钙和磷酸盐源的形式存储于介孔二氧化硅纳米粒子中，提高粘接持久性及再矿化效果。通过介孔二氧化硅纳米粒子载氯己定的研究，表明该载药纳米粒子对几种代表性 浮游细菌及生物膜均有高效抑制作用。Zhang 等发现与直接添加氯己定的复合树脂相比，介孔二氧化硅纳米粒子载氯己定复合树脂中氯己定呈缓释特点，抗菌作用更持久，且挠曲强度也下降得较少。

3.2埃洛石纳米管

埃洛石(halloysite)是一种天然硅酸盐矿物，主要以纳米管形态存在于自然界中，具有优异的生物相容性、亲水性和高机械强度，可用于治疗剂的载体控制递送，改善树脂粘接剂性能。因纳米氧化锌在溶液中易聚集成团而削弱了抗菌效果，有学者将纳米氧化锌和钠米银载入埃洛石纳米管(halloysite nanotube，HNT)中，发现HNT促进了纳米氧化锌的分散及稳定性，使其与细菌紧密接触，并且增加了局部锌浓度，与纳米银实现了协同抗菌作用，具有优异的抗菌性能。

Bottino等研究发现HNT 可作为MMP 抑制剂的载体加入全酸蚀粘接剂中增加粘接持久性，加入量可高达20%，而不会对粘接剂的重要物理化学性能如显微硬度、转化度等产生不利影响。

3.3聚酰胺胺型树枝状大分子

树枝状大分子是一类新型的高度支化、分子内部存有空腔可包埋药物、表面基团易于改性的纳米高分子，具有良好的生物相容性、低毒性及无免疫源性等优点。聚酰胺胺型(polyamidoamine，PAMAM)树枝状大分子末端基团可被改性成各种功能组，作为药物输送载体，控制药物释放，在龋病防治中发挥抗菌、促矿化的双重功能。Zhou等发现PAMAMCOOH 可作为三氯生载体，提高三氯生抗菌效果，并可作为模板原位诱导脱矿牙本质再矿化，且再生的羟基磷灰石具有与天然牙本质相同的晶体结构。Liang 等研究比较了PAMAM、无定形纳米磷酸钙及两者复合粘接剂对再矿化的影响，相对于单组分粘接剂，复合粘接剂在酸性环境中能更有效地促进牙本质再矿化，增加脱矿牙本质硬度，使其接近健康牙本质。

4.展望

应用纳米技术抑制生物膜形成及细菌代谢、调节脱矿及再矿化平衡，研发新一代生物活性纳米防龋材料为龋病管理模式提供了新思路。然而，当前研究多在体外条件下进行，需进一步实施体内及原位研究，此外，纳米材料的细胞毒性仍有待考量，应构建相关安全使用指南，未来需临床医生、生物学家、工程师等多方合作，充分优化纳米材料的特殊性能，减少毒副反应，以期达到更理想、稳定、持久的治疗效果。

来源：许晓虎,戴杏竹,赵望泓.纳米防龋材料的研究进展[J]. 疾病防治,2018,26(07):472-476.