1

　　与牙齿发育不全相关的综合征多达100多种，其中大多与外胚层发育不良有关，主要表现为并指(或趾)、皮肤干燥、毛发稀疏、先天缺牙(或无牙症)、指甲发育不良及皮脂腺、乳腺和乳头的改变。

　　1.1.少汗型外胚叶发育不全(hypohidrotic ectodermal dysplasia，HED)(OMIM，305 100，224900，129490)又称为无汗型外胚叶发育不全(anhidrotic ectoder dyspasia，EDA)或Christ-Siemens-To-uraine综合征，发病率为1/100 000。

　　1.1.1.临床表现

　　前额突出，鼻梁扁平或成鞍状，唇及耳廓突出;皮肤软而薄，少汗;大部分乳牙和恒牙缺失或全部缺失，少数锥形牙;毛发稀疏。还可伴有智力低下、发育迟缓、指甲正常或呈勺形、乳腺可缺如或发育不全、神经瘤、眼葡萄膜炎、横纹肌肉瘤、急性膜性气管支气管炎、骨发育不良等症状。

　　1.1.2.遗传特征

　　X-连锁隐性遗传，个别为常染色体显性、隐性遗传。

　　1.1.3.诊断

　　主要根据其典型的特殊面容及皮肤组织病理诊断。

　　1.1.4.候选致病基因

　　包括EDAl基因(Xq12-13.1)、EDAR基因(2q12.3)、EDARADD基因(1q42.3-43)、WNTl0A基因(2q35)、TRAF6基因(1lpl2)、NEMO/IKKG基因(Xq28)。前4个基因检出率占全部HED的90%，其中最主要的是EDAl基因，约占50%。

　　1.2.色素失禁综合征(incontinentia pigmenti，IP)(OMIM，308300)又称作色素失调症、Bloch-Sul.zbergerzong综合征或Bloch-Siemens综合征，发病率为1/50 000。

　　1.2.1.临床表现

　　色素沉着是该病的典型表现，在四肢和躯干多见，可随年龄增长而逐渐消退或消失;眼部异常，严重时可致失明;指甲萎缩变薄;牙齿发育不全，恒牙乳牙均可受累，缺失或锥形牙;脑发育迟缓，小头畸形，惊厥，癫痫等。遗传特征：大多数患者是X-连锁显性遗传，少数为散发。

　　1.2.2.诊断

　　(1)有阳性家族史，临床标准：①典型皮疹史;②色素沉着;③皮肤毛发损害;④秃顶;⑤牙齿异常;⑥视网膜病变;⑦多次妊娠男胎流产证据。(2)无阳性家族史，主要指标：①典型新生儿期的红斑、水疱，水疱内含嗜酸性粒细胞;②典型躯干部线状色素沉着;③皮肤线状萎缩或秃发。次要指标;①牙齿异常;②秃发;③指甲异常;④视网膜病变。无阳性家族史至少需要1条主要指标及1条次要指标支持诊断;有阳性家族史有1条临床标准即可诊断。

　　1.2.3.候选致病基因

　　IKK7/NEM0基因(Xq28)。现已发现的基因改变类型中有90%为NEMO基因内共有序列NEM0△4-10缺失，只有10%为微小突变。

　　1.3.Witkop牙-甲综合征(Witkop tooth-nail syn.drome，TNS)(OMIM，189500)又称为少牙畸形和指/趾甲发育不全(hypodontia and nail dysgenesis)，发病率为1/10 000～2/10 000。

　　1.3.1.临床表现

　　多数恒牙先天缺失或锥形牙，乳牙也可能受累;因多数恒牙缺失，导致垂直高度降低;指/趾甲发育不良，有时指/趾甲纵裂是其惟一主要特征，汗腺正常(区别于EDA)。

　　1.3.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传。

　　1.3.3.候选致病基因

　　MSXl基因(4q16.1)。

　　1.4.口-面-指(趾)综合征I型(oral-facial-digital syndrome type 1，OFDl)(OMIM，311200)又称为Papillon-Leage-Psua综合征。发病率约为1/50 000。

　　1.4.1.临床表现

　　(1)面部畸形：额结节，眼眼距过宽，鼻翼软骨发育不良和面部粟疹等;(2) 异常：上唇假裂、腭裂、舌裂和牙齿发育异常(牙缺失、牙釉质发育不全);(3)指趾畸形：Y型掌，并指(或趾)。部分患儿患有多囊肾，胰腺、肝、卵巢囊肿及听力障碍。

　　1.4.2.遗传特征

　　X-连锁显性遗传。只有少数患者表现为遗传性疾病，约75%为散发病例。

　　1.4.3.诊断

　　根据特征性表现如面部畸形、舌部异常以及唇腭裂。

　　1.4.4.候选致病基因

　　CXORF5基因(Xp22.2)，现已被命名为OFD I基因。

　　1.5.颅骨外胚叶发育不全(cranioectodermal dysplasia，CED)(OMIM，218330) 又称为Sensen-brenner综合征。

　　1.5.1.临床表现

　　高额头、前额突出、突出的耳廓、脸颊饱满、宽鼻梁、头发稀疏、皮肤松弛、指甲异常、缺牙或异常形状的牙齿、四者肢短、短指、小指弯曲及漏斗状窄胸，可伴有肝、肾及心脏等其他系统异常。

　　1.5.2.遗传特征

　　常染色体隐性遗传为主，少数为散发。

　　1.5.3.候选致病基因

　　IFTl22基因(3q21.2-q22.1)。

　　1.6.先天性缺指(趾)-外胚叶发育不全-唇/腭裂综合征(ectrodactyly ectodermal dysplasia and clefting，EEC)(OMIM，129900)又称为唇腭裂虾爪综合征或Walker-Clodius综合征，发病率为1/18 000。

　　1.6.1.临床表现

　　主要表现为先天性缺指(趾)、并指(趾)或手足裂、外胚叶发育不全和伴或不伴腭裂的唇裂三联征，可伴有尿路感染、肾畸形、膀胱输尿管逆流、听力丧失、语言功能障碍等。

　　1.6.2.遗传特征

　　以常染色体显性遗传为主，具有明显的遗传异质性。

　　1.6.3.诊断

　　必须具备以下3种症状：手足先天缺指(趾);患者有外胚叶发育不全症状;面裂，尤其唇腭裂。

　　1.6.4.候选致病基因

　　TP63基因(3q27)。TP63是外胚层中与面部和四肢发育相关的关键性调节因子。现已证实TP63基因在各种上皮组织的发育分化和形态发生以及胚胎形成过程中外胚层的发育分化起重要作用。

　　目前，EEC综合征患者中已发现30余种突变，且在特定的DNA结合区域的氨基酸改变才会导致EEC表型，而其他位置突变则导致EEC类似综合征，如Rapp-Hodgkin综合征、睑缘粘连-外胚叶发育不全、肢体乳腺综合征、肢端-皮肤-指-泪管-牙综合征等，这些疾病间症状虽有所重叠，但各有其特点。

　　1.7.Rapp-Hodgkin综合征(Rapp-Hodgkin syndrome，RHS)(OMIM，129400)又称为拉普-霍奇金综合征，临床上少见。

　　1.7.1.临床表现

　　头发卷曲、稀疏;典型的颅面异常;泪管发育不良;外耳道狭小或闭锁;唇腭裂;男孩有尿道下裂;光滑舌，先天性无舌系带及舌下肉阜;牙齿数目减少、畸形牙、牙釉质发育不良、患龋倾向。此外，新生儿期尚可发生干皮症、指尖皮纹消失、掌纹变平;少汗，但对热能耐受;甲发育不良。

　　1.7.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传或x连锁隐性遗传。

　　1.7.3.候选致病基因

　　TP63基因(3q27)。

　　1.8睑缘粘连-外胚叶发育不全(ankyloblepha-ron-ectodermal defects-cleftlip/palate，AEC)(OMIM，106260)又称为Hay-Wells综合征。

　　1.8.1.临床表现

　　睑缘粘连、鼻泪管闭锁、唇腭裂、上颌骨发育不全;牙齿缺失;智力发育迟缓;并指/趾，耳畸形听力尚失;头发稀疏;耐热;尿道下裂;指甲萎缩、凹凸不平、变薄。睑缘粘连为其特征性表现，区别于其他疾病。

　　1.8.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传。

　　1.8.3.候选致病基因

　　TP63基因(3q27)。

　　1.9.肢体乳腺综合征(limb-mammary syndrome，LME)(OMIM，603543)

　　1.9.1.临床表现严重的手部、足部发育异常：缺陷、融合或分离;乳腺和乳头发育不全;泪小管闭锁;指甲发育不良;少汗;先天缺牙;悬雍垂裂伴或不伴腭裂。乳腺和乳头的发育不良为其特征性表现，区别于其他疾病。

　　1.9.2.遗传特征

　　常染色体显|生遗传。

　　1.9.3.候选致病基因

　　TP63基因(3q27)。

　　1.10.肢端-皮肤-指-泪管-牙综合征Acro-Dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome，ADULT)(OMIM，103285)

　　1.10.1.临床表现

　　指/趾发育不全、并指/趾畸形、指甲发育不良;乳房和乳头发育不全;泪小管闭塞;乳、恒牙缺失;面中部发育不全、内眦不全、宽鼻梁、雀斑多;唇腭裂较少见。没有眼睑黏连及唇腭裂，区别于其他疾病。

　　1.10.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传。

　　1.10.3.候选致病基因

　　TP63基因(3q27)。

　　1.11.范德伍德综合征(Van der Woude syndrome，VWS)(OMIM，119300，606713)又称为唇窝一唇裂与腭裂综合征。发病率1/40000-20000。

　　1.11.1.临床表现

　　典型的中线下唇瘘管或凹陷，持续性或间歇性排出液体;且合并有唇腭裂;先天缺牙;错拾畸形;舌系带过短;硬腭高拱;肢体畸形及先天性心脏病等。

　　1.11.2.遗传特征常染色体显性遗传，具有遗传异质性，也可散在发病。

　　1.11.3.诊断

　　下唇瘘管或凹陷为VWS的首要症状，是VWS和非综合征型唇裂的惟一区别。

　　1.11.4.候选致病基因IRF6基因(1q32-q41)。WDR65基因(1p34)的错义突变也可能引起该病，但尚未证实。

　　1.12.Schope-Schulz-Passarge综合征(SSPS)(OMIM，224750)也被称为“发-牙-甲-皮肤发育不良综合征(tricho-odonto-onycho-dermal dysplasia)”。

　　1.12.1.临床表现

　　掌跖皮肤过度角化、严重的先天缺牙、眼睑多发囊肿、毛发稀疏、指甲发育不良。

　　1.12.2.遗传特征

　　尚未明确，可能为染色体隐性遗传。

　　1.12.3.诊断

　　眼部多发性囊肿，与少汗型外胚叶发育不全(HED)相鉴别。

　　1.12.4.候选致病基因

　　WNTIOA基因(2q35)。

　　1.13.onycho-odonto-dermal dysplasia综合征(OODD)(OMIM，257980)可能由近亲结婚而导致。

　　1.13.1.临床表现部分牙齿缺失(尤其侧切牙)或锥形牙;指甲萎缩且脆薄、有凹陷;手掌、脚掌皮肤过度角化、有时可见红斑;手掌脚底多汗灼热、皮肤干燥;舌乳头萎缩、光滑舌;某些患者头发稀疏。

　　1.13.2.遗传特征

　　可能为常染色体隐性遗传。

　　1.13.3.候选致病基因

　　WNT10A基因(2q35)。

　　1.14.Ellis-van Creveld综合征(Ellis-van Crev-eld syndrome，EvC)(OMIM，225500)多为近亲结婚所致，发病率为1/1000 000。

　　1.14.1.临床表现

　　骨骼病变为不成比例的身材矮小，伴有多指/趾等外胚层发育不全症状; 表现为唇龈相连、唇系带肥厚、牙齿移位、牙间隙大、锥形牙、多生牙、釉质发育不全及牙齿萌出异常等;心脏发育异常：60%为先天性心脏病，最常见的为房，室间隔缺损累及单个心房。

　　1.14.2.遗传特征

　　常染色体隐性遗传。

　　1.14.3.候选致病基因

　　定位于染色体4p16.1。

　　1.15.Weyers 颌面骨发育不良(Weyers acrofacia dysostosis)(OMIM，193530) 又称为Curry-Hall综合征，是一种临床表现与EvC相似的另一种遗传病，症状稍轻，一般不出现心脏损害。

　　1.15.1.临床表现

　　轻度身材矮小，多指，趾或并指/趾及牙异常。牙异常主要表现为单个中切牙、缺牙、锥形牙。

　　1.15.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传。

　　1.15.3.候选致病基因

　　定位于染色体4p16.1。

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　　2.1.Axenfeld-Rieger综合征(Axenfeld-Rieger syndrome，ARS)(OMIM，180500)又称为少牙畸形和原发性虹膜中胚层发育不全，发病率为1/200 000。

　　2.1.1.临床表现

　　眼、耳、脐带、 、颅面等发育异常。眼睛前房发育不良，部分患者可继发青光眼，50%可致失明;牙齿发育异常(先天缺牙多见、过小牙等);脐带残端异常;颅面异常。此外还可表现为尿道下裂、腹股沟疝、肛门狭窄及麦克尔憩室等。

　　2.1.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传。

　　2.1.3.诊断

　　主要根据牙齿和颅颌面特征性表现以及眼部的临床表现。

　　2.1.4.候选致病基因

　　PITX2基因(4q25);FOXCl基因(6q25.3d);PAX6基因(1lpl3)缺失也可能与ARS有关。

　　2.2.上颌正中孤立中切牙(solitary media maxil.1ary central incisor，SMMCI)(OMIM，1 47250) 发病率为1/50 000。

　　2.2.1.临床表现

　　高额头、鼻根宽、眉间突出;身材矮小，生长发育迟缓;上颌牙弓中仅发育并萌出一颗中切牙，且位于牙弓正中;先天性鼻阻塞;智力障碍;有时可有唇腭裂。

　　2.2.2.遗传特征

　　常染色体显性遗传。

　　2.2.3.候选致病基因

　　SHH基因(7q36.3)。

　　2.3.Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)(OMIM，194190)是由于4号染色体短臂末端p16.3缺失引起的较为罕见的先天性畸形综合征，也称为4p综合征，发病率为1/20 000-1/50 000，男女比例为1：2。

　　2.3.1.临床表现

　　常出现特征性面容，即延伸至前额的宽鼻梁(希腊头盔战士外观); 表现为唇腭裂，口面裂，牙齿发育不全(牙齿缺失);生长发育迟缓，肌张力减退，身材矮小;智障;癫痫;骨骼畸形;先天性心脏病;有时可见感应性神经耳聋、视神经萎缩、泌尿生殖器异常等。

　　2.3.2.诊断

　　根据特征性面容、严重的生长发育迟缓和智力发育迟缓、癫痫发作、心脏病和骨骼畸形等对该病进行诊断。

　　2.3.3.遗传特征

　　常染色体显|生遗传。

　　2.3.4.候选致病基因

　　染色体4p16.3短臂末端部分缺失而引起，且缺失位点与片段大小与表型密切相关。

　　2.4.Hallermann-Streiff综合征(HSS)(OMIM，234100)

　　2.4.1.临床表现

　　颅面部畸形和鸟形脸，下颌发育不足;患者身材矮小;先天性白内障;牙齿异常包括：乳牙滞留、牙齿缺失、牙间隙大、牙排列异常;皮肤尤其是鼻部皮肤萎缩;毛发稀疏;小眼;先天性白内障等。

　　2.4.2.遗传特征

　　可能为常染色体显性遗传。

　　2.4.3.候选致病基因

　　GJAl基因(6p22.31)。

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　　与先天缺牙有关的综合征种类繁多，且大多数为遗传性疾病，这些综合征的临床表现既有独特之处，又有相似之处，正日益受到 乃至相关学科学者的广泛重视。随着分子遗传学、基因工程和人类基因组计划的研究进展，找到其致病基因突变表型，对于产前诊断和优生优育是至关重要的。产前超声诊断和胎儿DNA检测可有效检测出先天缺陷，早期诊断有助于进行准确的遗传咨询。 科医生在关注 表现的同时，还要了解各项全身表现，仔细询问病史，查体全面，以利于做出正确的诊断。

　　来源：中国实用 科杂志2016年9月第9卷第9期