国内外乳腺癌外科相关指南共识解读

陆劲松 教授

近年来， 国内外不同机构先后发布了多项与乳腺癌诊治相关的指南或共识， 以规范和指导乳腺癌诊治。虽然各个指南或共识在诊治原则和框架上基本相似， 然而由于诊治理念或制定初衷的差异，不同指南或共识在部分概念的定义和内容的侧重点上有所区别。本文将围绕乳腺癌外科治疗中的要点问题进行深入解读， 以飨读者。

乳腺癌保乳手术切缘

浸润性乳腺癌手术切缘指南及解读

近年来，保乳手术切缘问题成为瞩目焦点。对于浸润性乳腺癌患者，何为保乳手术的最佳阴性切缘宽度始终是讨论的热点问题， 如果没有形成共识，就会造成临床实践中的乱象。相关数据表明，为获得较大的阴性切缘宽度，接受保乳手术患者的再切除率可高达25%。这不仅影响保乳手术的美容效果， 而且还可导致患者及其家属的心理应激， 并增加医疗成本。因此为了最大限度减少不必要的手术，同时保证外科手术、放射治疗的良好疗效，制定一份明确的指南是十分必要的。

在这一背景下，外科肿瘤学会(SSO)和美国放射肿瘤学会(ASTRO)于2014 年 3 月共同制定发布了Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳手术切缘指南。同年5月，美国临床肿瘤学会(ASCO)亦撰文认可该指南。该指南建议如下：

1.阳性切缘是指墨水染色区有浸润性癌或导管原位癌(DCIS)累及， 而阳性切缘可使同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)风险至少增加 2倍。IBTR风险的增加无法被瘤床加量放疗、 全身治疗(内分泌治疗、 化疗、 生物治疗)或预后良好的生物学特征所抵消。

2.阴性切缘(染色区无肿瘤)可减少IBTR。但是， 扩大切缘并不显著降低其风险。目前并不推荐采用比无瘤切缘更广泛的阴性切缘。

3.全身治疗可降低 IBTR 发生率， 但对于没有接受辅助全身治疗的患者是否需要采用比无瘤切缘更广泛的手术切缘， 目前尚无相关证据。

4.目前不建议根据生物学亚型采用比无瘤切缘更广泛的手术切缘。

5.目前不建议根据切缘宽度来选择全乳照射(WBRT)技术、分割和瘤床加量剂量。

6.对于浸润性小叶癌无须采用比无瘤切缘更广泛的阴性切缘。切缘处存在经典小叶原位癌(LCIS)并不是再切除手术的指征。切缘处出现多形性 LCIS的意义尚不明确。

7.年轻(≤40 岁)患者保乳治疗后 IBTR 和乳房切除术后胸壁局部复发风险均显著增加， 同时年轻患者中的不良生物学和病理学特征更为多见。目前尚无证据表明， 扩大阴性切缘可抵消年轻患者较高的 IBTR 发生率。

8.广泛导管内癌成分(EIC)提示患者行保乳术后有较大 DCIS 负荷残留的可能。目前尚无证据表明， 切缘阴性时 IBTR 风险增加与 EIC相关。

在 2015年第 3 版美国国立综合癌症网 络(NCCN)指南中，对浸润性癌保乳手术切缘阴性的定义进行了更新， 即采用该指南中的规定，将“切缘无肿瘤累及” 作为浸润性癌保乳手术切缘标准。2015 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)早期乳腺癌临床实践指南中亦采用此切缘定义。然而，对于以往所谓特定宽度的阴性切缘标准， 在临床手术中其实很难严格保证。

虽然在 2015 年第 3 版 NCCN 指南和 2013 版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中均指出， 常规病理报告中对保乳标本的评价应完整详尽， 须包括大体检查中各切缘距肿瘤的距离、 显微镜检查中各切缘距肿瘤的距离、 以及距切缘最近处肿瘤的病理类型， 但是传统判断切缘是否安全充分的方法多为点状取材， 很大程度上依赖于取材病理医师的主观经验， 具有较大的随意性和不确定性， 因此其评估的片面性和漏检率不可避免。

墨水染色技术则使得手术切缘有了较为规范的操作流程与较为客观的评估方式。该技术是将切除肿瘤的表面分别用不同颜色的染料完整涂抹， 再进行病理取材，使得其对切缘的描述较为直观可靠。 以新依据为基础的指南提供了 令人信服的证据，使得保乳手术切缘标准在临床中更易实施，并且在未来或可改变临床实践，从而减少保乳术后的再切除率，提高乳房美容效果，缩减医疗成本和负担 。

但是， 对于该指南有两点值得我们注意。其一， 该指南中的建议是基于一个荟萃(Meta)分析结果， 该 Meta 分析共纳入 33 个研究， 其中大部分研究均为回顾性研究， 仅有两项研究是前瞻性研究。由于回顾性研究本身存在选择偏倚以及患者数据缺失等设计上的不足， 因此对于纳入大量回顾性研究的 Meta 分析即存在局限性。同时， 目前尚无明确比较不同切缘宽度与临床结局关系的随机前瞻性试验。其二， 该指南将应用对象限定为Ⅰ、 Ⅱ期接受保乳术后全乳放疗的浸润性乳腺癌患者， 但并未涉及Ⅲ期乳腺癌、 新辅助化疗、 非浸润性乳腺癌以及接受部分乳腺照射的患者， 因此对这些患者应根据其具体情况做相应的临床处理。

在临床实践中， 笔者认为不能简单地将指南中定义的切缘无肿瘤累及理解为安全切缘， 从而据此在手术过程中紧贴病灶边缘切除， 因为如此操作极易造成阳性切缘。其实制定该指南的目的并不在于减少原先认为的病灶切除范围， 而是在于让医生和患者明确何时可以放弃再切除术。

DCIS指南手术切缘指南及解读

另外， 目前关于乳腺导管原位癌(DCIS)手术阴性切缘的定义亦存在较大分歧。争议的焦点在于该疾病的异质性、 如何区分原位癌和增殖性疾病、 切缘位置的解剖考虑以及缺乏 DCIS 预后因素相关的前瞻性数据。2015 年第 3 版 NCCN指南对于 DCIS手术切缘的处理意见如下：

1.切 缘 大 于 10 mm 被 广 泛 认 为 是 切 缘 阴性， 但可能导致切除范围过大， 从而影响乳房美容效果。

2.切缘小于 1 mm考虑为切缘不够充分。

3.病理切缘介于 1~10 mm， 扩大手术切缘可降低局部复发率。若乳房的纤维-腺体分界部位(胸壁或皮肤)的手术切缘较近(小于 1 mm)， 不建议再次手术切除， 但可能具有较高剂量瘤床加量照射的指征(2B证据)。

2015 年第 3 版 NCCN 指南对于 LCIS 的切缘未作单独阐述， 仅在标注中指出， 部分 LCIS 变体(多形性 LCIS)的生物学行为可能与 DCIS 类似，临床医师可以考虑完整切除多形性 LCIS 病灶并达到阴性切缘， 但是目前尚缺乏手术切缘阴性与疗效和预后之间相关性的数据。而在 2015 年ESMO 早期乳腺癌临床实践指南中， 则是笼统地定义原位癌的切缘建议大于 2 mm， 却并未区分原位癌是 DCIS还是 LCIS。

前哨淋巴结活检

2005 年， ASCO 首次发布早期乳腺癌使用前哨淋巴结活检的循证临床实践指南， 但当时仅有一项随机对照临床试验研究结果发表。随着临床试验数据的不断积累和充实， 在 2014年 3月的《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)杂志上， ASCO对 2005 年版的指南进行了更新。这一更新支持在更广泛的早期乳腺癌患者中使用前哨淋巴结活检(SLNB)而无需腋窝淋巴结清扫术(ALND)，从而避免较大的并发症风险， 改善乳腺癌患者生活质量。

该项指南主要基于随机对照临床试验所作出的推荐如下：

1.无前哨淋巴结(SLN)转移的早期乳腺癌患者不应建议 ALND。

2.对于仅有 1~2 枚 SLN 转移且计划接受保乳手术和常规分割全乳放疗的早期乳腺癌患者不应建议 ALND。

3.SLN 转移但计划接受全乳切除术的早期乳腺癌患者可给予 ALND。

该项指南主要基于队列研究所作出的推荐如下：

1.可手术的乳腺癌且具有以下情况之一的患者可给予 SLNB： ①多中心肿瘤患者; ②将行全乳切除术的 DCIS 患者; ③既往曾行乳腺和(或)腋窝手术; ④接受术前/新辅助全身治疗的患者。

2.以下情况不应采用 SLNB： ①肿瘤较大或局部晚期浸润性乳腺癌(肿瘤大小 T3/T4); ②炎性乳腺癌; ③拟行保乳手术的 DCSI 患者; ④孕期女性。

该 ASCO 指南叙述详尽， 有助于临床医师确定哪些患者适合 SLNB。而 2015 年第 3 版 NCCN指南和 2015 年 ESMO 早期乳腺癌临床实践指南在细节方面有所欠缺， 仅在讨论中一笔带过。NCCN指南中提出， 对于纯粹 DCIS施行全乳切除或者解剖位置(如乳腺尾部)切除等可能影响将来施行 SNB 的患者可考虑采用 SLNB。ESMO 指南中则规定， SLNB 在临床体检淋巴结阴性的早期乳腺癌患者中是腋窝分期的标准治疗手段， 除非超声引导下的淋巴结活检提示转移则应给予腋窝淋巴结清扫。

晚期乳腺癌的手术介入时间

晚期乳腺癌的手术介入时间一直存在争议，这与临床研究的设计和质控难度等因素息息相关。2014 年欧洲肿瘤学校(ESO) -ESMO 制定的晚期乳腺癌 ABC2 共识中指出， 在初始Ⅳ期乳腺癌患者中切除原发肿瘤的真正价值目前尚不能明确。然而， 可以考虑在经过选择的患者中施行。值得注意的是， 部分研究提示如果与早期乳腺癌一样在手术过程中注意细节(如切缘阴性、腋窝处理)， 则手术是唯一的有效治疗手段。在2015 年第 3 版 NCCN 指南中则规定如下， 对于原发病灶完整的晚期乳腺癌患者首先应考虑全身治疗， 但在全身治疗后若患者出现皮肤破溃、 出血、 疼痛等症状或并发症时可考虑手术,通常这类手术仅在能将肿瘤完整切除并且其他部位肿瘤未累及生命时来采用。

笔者认为上述两个指南对手术在晚期乳腺癌中的介入时间阐述地较为笼统片面， 而《中国进展期乳腺癌共识指南(CABC 2015)》在可操作性上似更胜一筹。该指南对不同部位转移的患者进行分类描述， 例如， 对于胸壁和区域淋巴结复发的患者， 在进行全面分期检查后， 若结果提示手术风险小且可行时， 可考虑接受手术治疗; 骨转移患者出现长骨病理性骨折， 可予以外科固定及后续放疗;脑转移患者若转移灶孤立或数目有限、 有切除可能， 则可进行外科切除或放射治疗。

指南或共识为临床实践提供了指引， 但是不同机构制定的指南或共识繁多纷杂且所涉及的领域多存在一定交叉， 很容易让临床医师迷失困惑， 导致在临床实践中束手束脚， 不知何去何从。我们在阅读不同指南或共识的过程中， 应甄别出其中的差异， 并结合自己的临床经验和试验解读选择适合自己的诊疗方式， 如此才是指南或共识的意义所在。