2012年5月31日，笔者带着渴望新知识的心情又一次飞往美国“风城”芝加哥参加第48届美国临床肿瘤学会（ASCO）的年度会议。

　　来自全球的肿瘤学家再次共同分享了最新的医学科研结果、感受了基因组学新技术进入临床应用所带来的变革、并进行了相互交流。

　　本次大会主席、儿科肿瘤学家林克（Link）亲自挑选了“合作战胜癌症（Collaborating to conquer cancer）”作为大会的主题，旨在号召全球的肿瘤医生、研究者、护士、患者、管理机构及慈善人士多方位合作，共同促进征服癌症的进程。

　　在包括肺癌的各类肿瘤研究领域，基于分子标志物的转化性研究和临床试验均取得了显著进展。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变、间变淋巴瘤激酶（ALK）基因融合变异、ROS1融合等分子靶点及其抑制剂的关系均进一步得到临床试验证实；肺癌免疫治疗相关的分子标志物及其靶向免疫治疗抗体药物的临床研发取得重要进展；随着二代测序技术的进步成熟，多基因乃至全基因组测序已经逐步走进临床，特别是肺鳞癌的分子解剖分型取得了诸多进展。

　　肺癌相关分子变异的鉴定和药物研发的速度越来越快，肺癌的临床诊治模式也正发生快速的改变。

　　肺癌分子分型及基因组学的分子解剖研究

　　肺腺癌分子分型更新

　　在去年ASCO和世界肺癌大会（WCLC）两次报道的肺癌突变协作组（LCMC）项目，主要是针对肺腺癌进行了深入的分子解剖。LCMC项目发现，如果在肺腺癌中检测EGFR、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS、ALK及MET等10个基因的变异，有约54%的肿瘤样本有单个驱动基因的变异，且97%的分子突变是互相排斥的。而今年在肺腺癌中则陆续补充了ROS1、RET等基因的融合变异。

　　特别值得一提的是，中国香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）教授更新了广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的研究，来自中国的370例肺腺癌中70%样本检测到EGFR、KRAS、ALK、PIK3CA等单个驱动基因的变异，为我国肺腺癌个体化诊疗模式的建立提供了重要数据。

　　肺鳞癌分子解剖研究成果显著

　　本届ASCO年会，肺癌转化性研究的一个亮点，是肺鳞癌的分子解剖研究。

　　以前对肺鳞癌的分子研究仅限于FGFR1、DDR2、PIK3CA等分子的个别基因，而今年ASCO的一个突出亮点就是多个研究小组对肺鳞癌进行了全面的分子分型分析，并且发现了多个新的潜在药物靶向作用（actionable或druggable）位点。

　　SQ-MAP项目 来自纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的佩克（Paik）等在前瞻性收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析，采用荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、Sequenom MassARRAY技术分别检测FGFR1、PTEN、PIK3CA等分子变异，同时结合二代测序技术分析了80个癌基因或抑癌基因的突变谱。

　　在成功检测的28个鳞癌样本中，研究者发现60%的标本中存在可被靶向作用的分子变异。该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配至FGFR1、PIK3CA抑制剂的临床试验中。

　　SQ-MAP更成熟的数据及其后续临床试验结果将为肺鳞癌的个体化分子靶向治疗模式建立提供首批资料。

　　IMPACT项目 同样来自MSKCC的一项基于二代测序（HiSeq2000平台）技术的“可作用癌症靶点整合突变谱分析”项目，在前期试验可行性论证的基础上，拟针对230个癌症相关基因进行深度测序分析，其关于肺鳞癌的分析详细结果有待于报道。

　　TCGA项目 来自美国华盛顿大学医学院的戈文德（Govindand）代表备受关注的“癌症基因组图谱项目”的肺癌工作组，报告了肺鳞癌基因组解剖的最新进展。

　　在计划分析500例的肺鳞癌项目中已经入组300例，并综合采用基因组测序、转录组测序、RNA测序、miRNA测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等方法检测了178例手术鳞癌标本（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期标本分别占55%、21%、21%）。结果发现，超过30个基因组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现13个基因显著突变并存在表达水平升高，包括TP53、CDKN2A、PTEN、KEAP1及NFE2L2等。TP53和CDKN2A几乎在所有肿瘤发生失活变异，NFE2L2/KEAP1和PI3K/AKT途径分别在35%和43%的肿瘤中突变。基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、分泌型（24%）和初始型（15%）等4个类型，每个类型均对应有特定的突变和拷贝数变异，包括NFE2L2/KEAP1突变、FGFR1变异、PDGFRa变异和Rb突变等。

　　抑癌基因CDKN2A通过缺失、突变、重排、甲基化等多种变异而在72%的样本中失活。包括CDKN2A、PIK3CA、PTEN、FGFR1、EGFR、PGDFRa、CCND1、DDR2、BRAF、ERBB2、FGFR2等可靶向作用的分子变异在75%（127/178）的鳞癌样本中检测到，可见75%的肺鳞癌存在可靶向分子靶点。

　　该研究也提示，基于基因组学的变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。