阿尔茨海默病多靶点全方面管理理念——最新国际AD治疗指南解析
AD以其相对特异的病理机制导致了神经系统的退行性改变及临床的记忆力障碍。病理性老年斑、神经原纤维缠结、氧化应激反应及免疫炎性反应，导致突触丢失及认知情感相关的乙酰胆碱能、谷氨酸能、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NA）等神经元功能受损，脑血管淀粉样变和脑动脉粥样硬化，可使脑血管狭窄，脑影像学显示脑血流灌注减低，慢性脑缺血进一步促进AD患者的神经功能损害，加重临床症状， 患者出现认知、睡眠、情绪及精神行为等异常表现。AD的多靶点病理机制及复杂的临床症状要求我们针对其乙酰胆碱能、谷氨酸能、氧化应激、免疫炎性损伤、缺血、情绪、睡眠及精神症状等采取综合全面的治疗措施。
根据国际上新近的较权威指南：2010年EFNS阿尔茨海默病诊疗指南（EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s Disease, European Journal of Neurology 20100）、2008年ANN美国痴呆最新药物治疗临床操作指南（Ann Intern Med，2008，）及2007年APA阿尔茨海默病诊疗指南（Practice Guideline for the Treatment of Patients With Alzheimer’s Disease and Other Dementias， published by American Psychiatric Association in October 2007），我们以上述指南为蓝本，建议AD治疗应注意如下原则：
（一）AD认知症状的治疗
1、应用抗AD一线用药：AChEI及美金刚
EFNS、ANN及APA指南，均一致推荐乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI：多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）及谷氨酸NMDA拮抗剂（美金刚）为AD的一线治疗药物，无论是从病理机制还是临床大量的研究均验证了其疗效的有效性和安全性。
2、联合用药获益更大
APA还指出，联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI可让患者更有效获益，相关研究显示，两者联合应用有相互增效的作用。
3、应交待药物治疗的受益期望，以确保长期治疗
目前临床面临的问题在于，医生未与患者和家属详尽探讨患者的受益仅限于延缓疾病的发展或轻度好转，不能完全逆转或治愈疾病，致使许多患者在用药2~3月后因感觉不到治疗效果而停药，以致疾病逐渐加重。
4、注意药物的副作用
APA指南提醒医生应用AChEI时，由于Ach外周M受体有降低血压、减慢心率、增加腺体分泌等作用，患有病窦或严重房室传导阻滞、急性胃炎、胃溃疡、严重哮喘或慢性阻塞性肺病的患者，应谨慎使用，但ACh副作用在用药2~4天后就会逐渐减轻，所以，如能忍受开始几天的不适，以后可能会无不适症状。
5、坚持随访，对疗效进行评估
EFNS指南建议，应至少每3~6个月随访一次，对治疗进行评估，如使用MMSE，以根据评估结果调整药物的剂量及治疗方案，确保疗效的有效性。
（三）其他辅助手段
1、非甾体类抗炎药(NSAIDs)
AD老年斑周围有明显的免疫炎性反应，T淋巴细胞浸润，以及有细胞因子、补体及与免疫反应相关蛋白的存在，而在年龄相匹配的健康对照组中则未发现此种现象。APA指南指出，单独应用NSAIDs，如阿司匹林，其临床研究未显示其有治疗AD的依据，但在控制AD的危险因素，如高血压、高脂血症、卒中时，建议应用阿司匹林。
2、抗氧化剂
氧化应激反应增加Aß神经毒性作用，抗氧化剂可以保护神经元免受Aß诱导的神经毒性作用。如银杏叶制剂、维生素E和司来吉兰，各指南指出，尚无依据显示，抗氧化剂单独使用能使患者受益，目前对维生素E临床试验安全性meta分析发现，有提高剂量依赖的死亡率，目前不再推荐使用维生素 E。
3、促智药物
脑代谢活化剂（甲磺酰麦角碱混合物，如脑通、二氢麦角碱、尼麦角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奥拉西坦）。麦角碱类通过增强脑细胞的新陈代谢、增加脑细胞摄氧和葡萄糖的作用，营养神经细胞促进神经递质传递，从而改善认知功能。吡咯烷酮衍生物，能增加脑代谢功能，其主要机制是作用于神经传递中的突触前膜离子通道。通过增强神经细胞的电位依赖性钙通道的电流，增强了钙离子的摄入，从而促进神经递质的释放。各指南未推荐此类药物常规使用，但指南亦指出，因其有效性和安全性还不确定，临床医生常用于有选择的患者或辅助性治疗。
4、改善脑血液循环药
AD脑中存在明显的脑血管淀粉样变（CAA）及脑动脉粥样硬化，可使脑血管狭窄，脑血流减少，PET及SPECT验证了脑血流灌注减少现象，虽然各指南均未涉及中医领域，但目前我国中医界对中医药治疗AD正在进行大量研究。例如针对改善脑血液循环的中药，如含有大蒜素、红花、三七、葛根、灯盏花、麝香等，这些中药从机制上可减少继发性脑缺血导致的神经细胞功能损害，但临床疗效尚需临床验证研究。
5、认知康复锻炼
APA指南建议AD治疗应辅以康复治疗，包括刺激导向疗法（比如娱乐活动，艺术疗法，音乐疗法和宠物疗法）、情感导向疗法（予患者支持性心理治疗，以解决患者早期的功能丧失）、回忆性治疗（其在改善情绪和行为症状方面有适度的研究支持）、认知导向疗法（如针对特殊认知缺陷的本体定位，认知再训练和技能训练，但尚不能让患者持久受益）。
（二）AD精神症状的处理
1、寻找精神症状的病因，予非药物治疗
APA指南指出，在处理AD的精神症状时，首先应对精神状况做出评估，包括：自杀、对己或他人的威胁性、潜在攻击性评估，同时包括生活条件、居住环境的安全性、监护程度、被忽视或虐待的证据评估，EFNS及APA指南均建议首先考虑根据评估的结果纠正其潜在的病因，采取非药物管理。
当AD患者出现烦躁、焦虑、易怒、社交退缩、抑郁、注意力不集中、易激惹、攻击、跌倒、漫游及睡眠障碍等情况时，照料者需掌握监督及照料的基本原理，包括：①了解患者的能力会逐渐下降并适时调整对患者的期望；②当患者功能骤降或出现新的症状时带患者寻求专业治疗；③当患者变得过度不安或愤怒时则满足患者的要求；④避免能使患者受挫的过度复杂的任务；⑤不要当面提及患者的缺陷；⑥如果患者变得烦躁不安，照料者仍需保持镇静、坚强和容忍，并重新定向；⑦保持一致并避免不必要的更改；⑧经常提出对患者有帮助的暗示；⑨找出正式或非正式的可使患者获得最大快乐的活动方法，带患者参与，以改善患者的行为和情绪。
2、建议应用抗抑郁药物
EFNS指南提出，对AD患者有抑郁、焦虑表现时，建议应用抗抑郁药，如5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）类药物治疗，SSRI类药物会补充AD病理所致5-HT降低，改善抑郁相关神经精神症状，如攻击、焦虑、情感淡漠和精神病症，传统三环类抗抑郁药（如阿米替林，丙咪嗪）有抗胆碱能副作用，应该避免使用。
3、抗精神病药应少量短期使用
抗精神病药能有效控制AD患者的精神行为异常，但其副作用大，应在不得不应用时少量短期使用。APA指南有很好的证据推荐使用抗精神病类药物治疗AD患者的精神行为症状，但同时指出第二代（非典型）抗精神病药如阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利哌酮有很严重的副作用，包括增加死亡风险，心脑血管意外、迟发性运动障碍、体重增加、 、过度镇静、意识模糊和认知功能恶化。因此，必须谨慎使用这类药物，使用时应予最低有效剂量，还应告知患者和家属抗精神病药潜在的效益和风险，特别是死亡的风险。EFNS指南指出，无论是传统的还是非典型抗精神病药物都能减少BPSD，但是抗精神病药物都可能有严重的副作用。抗精神病药物多数都会提高患者中风风险、增加死亡率、帕金森征和认知障碍，因此，对由于中到重度临床症状带来痛苦的患者，只有对其进行过仔细的风险收益评价，并与看护者及患者讨论后才能低剂量、短期用药。没有证据表明传统抗精神病药在中风或死亡危险上比非典型抗精神病药更加安全，传统药物缺乏确定的证据而且副作用更大。
4、苯二氮卓类药仅偶而可能对AD焦虑症状有一定作用
APA指南认为，苯二氮卓类药比抗精神病药有更多的副作用和更少的益处，只偶而用于有些患者激惹或焦虑较突出时，应该避免长期使用。苯二氮卓类药物的副作用包括过度镇静、增加跌倒、呼吸抑制、认知功能恶化、谵望及增加情绪低落的风险，劳拉西泮和奥沙西泮没有活性代谢产物，其作用优于半衰期较长的药物，如地西泮或氯硝西泮，而短效药物更易出现跌倒和髋关节骨折，苯二氮卓类药物依赖也是一个值得关注的风险。
5、情感稳定剂
APA指南指出，使用低剂量的卡马西平对AD激惹症状有中度受益，卡马西平没有被推荐为痴呆患者激惹症状的常规药物。使用抗精神病药物无效时，可以考虑使用卡马西平、丙戊酸盐。EFNS指南认为，卡马西平可能对攻击性行为有帮助，但多数丙戊酸试验结果阴性。在我们的临床实践中发现，某些AD患者有颞叶癫痫，很可能被误认为精神行为症状，抗癫痫药物很可能不仅对激惹、攻击精神症状有帮助，而是控制了癫痫所致的精神行为异常。
6、睡眠障碍的治疗
各指南认为，包括曲唑酮、唑吡坦或扎来普隆药物的疗效数据很少，可结合患者的临床效果个体化治疗。而苯二氮卓类药物因其日间镇静作用、耐受性、反跳性失眠、认知恶化、跌倒和谵妄的风险，所以不推荐使用或仅可短期使用。苯海拉明因其抗胆碱能作用不推荐使用。不应该只为治疗睡眠障碍而使用抗精神病药。
在探讨了围绕AD机制及临床症状的多靶点治疗原则后，结合我们自己的长期治疗经验，我觉得对AD患者全面管理可以给患者带来受益。在我们的临床实践中，有许多患者因全面治疗疾病状态保持稳定或轻度好转，而能长期坚持我们制定的治疗方案。对我们痴呆库坚持随访2~3年以上的100多例患者进行总结分析发现，应用多靶点全面治疗的患者，在MMSE随访评测中，显示基本稳定或轻微下降或好转，而未能坚持全面治疗或停止治疗的患者，如失访半年或1年又因病情加重而重返我们中心的，则表现出明显下降。
多靶点全面治疗包括：①尽量联合应用一线抗痴呆药物，如AChEI和美金刚。②对AD有精神行为症状患者，如抑郁、淡漠、焦虑、烦躁、退缩等，应用SSRI类药物；对在应用一线治疗及SSRI药物基础上，仍出现精神症状出现痛苦者，可短期、小剂量应用抗非典型精神病药，效果差者可试用卡马西平；对在此基础上仍有睡眠障碍者可应用非苯二氮桌类睡眠药物或短期应用苯二氮桌类。③控制危险因素，包括血压（高/低）、血脂、血糖、脑缺血及营养状态等。④教育看护者掌握护理及康复原则和方法。⑤在前四方面均做到的基础上，结合患者病情个体化及经济承受能力可辅以各机制靶点药物，如抗氧化剂、抗免疫炎性制剂及促智剂，但此类药物不应单独应用，以免因单独用药而致病情加重。
