关于“β受体阻滞剂用于慢性心衰伴房颤患者不能降低病死率”的荟萃分析

        如何正确看待该结果?

        去年发表的一篇荟萃分析评估了在慢性心力衰竭(心衰)并发心房颤动(房颤)患者中应用β受体阻滞剂的疗效，结果显示病死率与安慰剂对照组相比并未降低。这一结果十分出乎意料，在心血管领域引起了讨论和热评。这一结果还被《中国医学论坛报》评为2014年国际医学的十大新闻之一，足见其产生的巨大震撼力。我们应该如何看待这一篇荟萃分析和它的结论?在心衰并发房颤的患者中β受体阻滞剂是否仍是基本的治疗药物?是否应该继续推荐?本文将对该荟萃分析进行详细解读。

        荟萃分析的背景

        心衰是严重的公共卫生问题，其患病率在全球均呈上升趋势，美国约为2%～3%，现症患者约600万。中国近几年的患病率据估计约为1.3%，现症患者约1000万例，在数量上为全球之最。在美国，因心血管病住院的花费中心衰超过其他疾病位居首位。在现代治疗条件下，心衰的病死率大致与常见的恶性肿瘤如乳腺癌、大肠癌等相仿，即5年平均病死率为60%～80%。因此，心衰当之无愧地可称之为心血管疾病中的恶性疾病。而且心衰患者由于常伴气急、水肿等症状，活动力严重受限，生活质量甚至低于有的恶性肿瘤和因肾功能衰竭而需要做血液透析的患者。

        心衰并发房颤常见且预后更差。心衰可伴多种并发症如肾功能损害(心肾综合征)、各种心律失常、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠心病和心肌缺血、贫血、抑郁症以及认知功能下降等。其中房颤是常见的并发症，伴房颤的心衰患者约占1/3。心衰本身已有不同程度的心功能障碍，心搏出量降低，而房颤又使心搏出量减少1/3;房颤导致的血栓栓塞事件进一步增加心衰患者的病死率和心血管事件的发生率。现代的心衰治疗需要综合性管理，除给予标准优化抗心衰治疗外，适当处理并发症也是重要的内容。减少房颤带来的各种危害，改善患者预后一直是心衰患者临床处理的靶标。

        β受体阻滞剂在心衰并发房颤患者中应用的价值存在争议。此种争议此前并不涉及到该药是否应该应用，也未对其作为此类患者标准治疗方案中的主要药物地位提出质疑，只是尚不能肯定其确切疗效。

        心衰的其他并发症如188bet在线平台网址 、COPD、冠心病心肌缺血等，应用β受体阻滞剂患者同样可以获益，且获益程度较无并发症患者更大。例如心衰伴188bet在线平台网址 患者病死率显著增加，在一些情况(例如高血压)下因担心可能导致糖代谢障碍并不考虑应用β受体阻滞剂。但英国前瞻性188bet在线平台网址 研究(UKPDS)20年随访结果表明，高血压伴188bet在线平台网址 患者长期应用β受体阻滞剂，不仅降压效果良好，且患者的病死率甚至还低于应用其他常见降压药物如钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)者。心衰伴188bet在线平台网址 患者长期应用β受体阻滞剂已证实可降低病死率。

        β受体阻滞剂在心衰伴房颤患者中的应用并无定论。临床上尚未做过专门的、深入的研究，也没有令人信服的结论。此前心衰研究的亚组分析并不能证实其疗效，也不能否定之，因为纳入的病例数有限，缺乏足够把握检出两组病死率的差异。对于这一问题也并未进行前瞻性研究，也不能做，如果用安慰剂作对照，显然不符合临床试验伦理学要求。故该问题成为悬案高高挂起，而将β受体阻滞剂的应用视为理所当然。新的荟萃分析正是针对上述情况而做的一件实实在在的工作。

        由弗拉瑟(Flather)教授牵头的“β受体阻滞剂心衰协作组”意图通过确定最有可能获益的人群，改善和提高β受体阻滞剂在心衰患者中的使用率。在心衰伴窦律患者中β受体阻滞剂是积极推荐的药物，由于疗效存在异质性，关于年龄、性别及其他特征心衰人群的亚组分析正在进行，以解释窦律患者中β受体阻滞剂应用存在异质性的原因。此荟萃分析正是由该协作组启动并完成的。根据研究结果，作者提出两条主要建议，一是在心衰伴房颤患者中β受体阻滞剂的应用不宜优先于其他控制心率药物;二是其不能被认为是改善此类患者预后的标准治疗，即不推荐常规应用。

        对于近20年来被公认为是治疗心衰的基石之一的药物，现在要将其“踢”出一线药物行列(尽管只是在伴房颤的特定人群)，其产生的震动堪比美国成人高血压治疗指南(JNC8)将β受体阻滞剂排除出一线降压治疗。

        荟萃分析的研究方法病例的来源

        研究者从既往应用β受体阻滞剂治疗心衰的7项主要临床试验和另外4项随机研究的患者中，按预先设定的标准选出适宜的病例并汇总起来。这11项研究所汇总的病例占该分析患者总数的95.7%。终点设定

        主要研究终点是全因病死率，包括在研究早期终止后或在随访中出现的所有死亡。平均随访时间为1.5年(SD为1.1)，范围0.9～3.5年。主要二级终点是心血管死亡、全因病死率和心血管住院的复合终点，以及非致死性脑卒中。心衰住院结局包括全因住院的时间、心血管或心衰住院的次数和时限。其他分析的结局还有临床结局，即心血管死亡和心衰相关住院的复合终点。药物安全性结局着重在停用研究药物的原因，包括低血压、心动过缓、肾功能损害、心衰恶化或任何其他不良反应。

        主要研究结果基本情况

        共有心衰患者18254例，其中窦性心律(窦律)者13946例，占76%;伴房颤者3066例，占17%。窦律或房颤的诊断均依据基线的心电图检查。列为房颤的患者中心房扑动占4%。另有1124例(6%)为其他异常心律，大多为起搏心律或心脏传导阻滞，118例(<1%)基线心电图缺如或无法判定。

        基线特征

        应用β受体阻滞剂组和安慰剂组基线特征相似。心衰伴房颤组与窦律组基线特征也相似。入选前心衰时间的中位数为3年，房颤组患者年龄大5岁，男性比例较高。收缩压和肾小球滤过率有微小差异，左室射血分数(LVEF)相似。房颤组较窦律组症状重[纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ~Ⅳ级居多]，应用利尿剂、醛固酮拮抗剂、地高辛、口服抗凝剂比率较高，而应用ACEI/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)则相似。终点事件

        房颤组死亡率(21%，633例/3064例)较窦律组(16%，2237例/13945例)显著增高。两组最常见死因为猝死和心衰。致死性脑卒中少见，房颤组多于窦律组。房颤组较窦律组住院次数、每例每年住院率及平均住院时间均增多。

        β受体阻滞剂组与安慰剂组比较，全因死亡率或住院率在窦律组均显著降低，但在房颤组则无差异，两者差异极其显著(P=0.002)。心血管死亡的情况亦相类似。同样的，β受体阻滞剂应用在窦律组致心血管住院显著降低(HR0.78)，在房颤组则无差异(HR=0.91)，两者间也有显著差异(P=0.05)。心衰相关住院或复合临床结局(死亡或心血管住院，心血管死亡或心衰相关住院)情况亦相似。β受体阻滞剂对窦律组或房颤组的非致死性脑卒中则无影响。

        窦律组在随访中有610例(5%)发生房颤，独立危险因素有高龄、男性、体质指数(BMI)≥30kg/m2、基线NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级。β受体阻滞剂组房颤发生率为4%(253例/6722例)较安慰剂组(6%，357例/6362例)显著降低33%。

        β受体阻滞剂组达到最大研究剂量的比率为84%，安慰剂组为73%，两组达到的比率及与基线相比的差异，在窦律组和房颤组均相似。β受体阻滞剂组和安慰剂组因不良反应而停药的比率均为15%。这一比率在窦律组(14%)和房颤组(15%)也相似。

        主要结论和建议

        房颤组与窦律组相比，病死率和反复住院率较高，住院时间较长，提示病情显著加重、恶化，预后更差。

        心衰伴房颤患者应用β受体阻滞剂与安慰剂相比并不能显著降低全因病死率、心血管住院，或复合临床结局。合并心衰和房颤患者并不能从β受体阻滞剂应用中获益。而且分析表明，房颤组患者不存在异质性，亦即所有的房颤患者均不能获益。

        据此，Flather教授等明确提出本文开头的两条让人震撼的建议。

        研究的局限性为事后分析和回顾性分析

        尽管这一荟萃的研究方法是正确和合理的，在病例选择上不存在偏倚，是客观的，但严格说来，这仍是一项事后分析和回顾性分析，并非前瞻性研究。因此，其结果有参考价值，但决非最后结论，诚如作者所言，需要进一步研究。

        研究所采集的病例资料陈旧

        这些个体选择的病例主要来自既往的11项大样本随机对照研究。这些研究无疑是β受体阻滞剂心衰研究的经典之作，奠定了此类药物在心衰治疗中的地位。但需要明确的是，这些都是15~20年前的研究，与当前的真实世界情况已有所不同。从基础治疗来讲，ACEI/ARB应用比率很高，但醛固酮拮抗剂使用并不高(8%~17%)，晚近研究，醛固酮拮抗剂不仅适用人群范围已扩大至心功能Ⅱ级，且其降低心脏性猝死率的益处也获得肯定，已成为心衰标准治疗的不可或缺的成员。

        房颤组抗凝治疗很不够

        房颤伴心衰的患者都需要积极的抗凝治疗，且抗凝强度宜强一点[国际标准化比值(INR)为2.5~3.5]。但该研究中伴房颤者口服抗凝剂(华法林)应用率仅为58%。一般情况下，排除禁忌证后，华法林使用率达到85%~90%是合理的。从临床角度看，房颤的预后可能更逊于心衰，且更难预测。心衰伴房颤的病死率和各种心血管事件发生率并非只是简单的加法，而是更多更严重。因此，此类患者预后的决定因素不再是心衰本身，房颤可能起更大的作用。治疗上抗凝药物的重要性就凸显出来，房颤所致的不良事件包括全因死亡、心血管死亡和再住院等较之窦律组显著增加。此种状况原本应该由抗凝治疗发挥作用，而该研究人群中，由于抗凝治疗不够，使得β受体阻滞剂改善预后的有益作用被稀释了，导致研究呈中性结果。换言之，该研究结果显示房颤患者应用β受体阻滞剂未能获益，可能并非药物无效，而是抗凝治疗不足。

        思维逻辑值得商榷

        β受体阻滞剂对房颤的治疗作用己得到公认，一是可以减少房颤的发生和复发，这在荟萃分析中也获得肯定;二是能有效控制快速心室率;三是可以减少和预防心衰。该药物并不能减少房颤所致的脑卒中和死亡，不能改善此类患者的预后，这也是公认的。按照此项研究的方法，ACEI/ARB可能同样也不能降低心衰伴房颤患者的病死率和再住院率。这样的结果完全可能。因为ACEI已被证实可以减少房颤和预防复发，也可以减少和预防心衰发生，但同样不能改善房颤患者的预后。ACEI作为慢性收缩性心衰治疗基石的地位是不容怀疑的。如果出现这样的结果会给我们带来什么样的思索?难道对于心衰伴房颤患者既不需要应用β受体阻滞剂，也不需要应用ACEI?

        进一步的讨论和分析

        心衰和房颤是两种常见的、患病率仍在增加的疾病。过去25年间，欧美国家心衰的发生率较稳定，而房颤发生率仍呈上升趋势，且并非仅仅因为人群的老龄化。两病常常伴发。观察性研究表明，有明显症状的心衰约有14%~15%伴房颤。

        心衰时心腔内压和容量负荷增加，以及神经内分泌系统的过度激活，导致心房重构和电重构，使房颤更易出现。同样的，房颤既可以是心衰的直接原因，例如心动过速性心肌病引发的心衰，又可以因房室不同步和心脏舒张性充盈受损而诱发心衰。房颤显著增加各种严重事件的发生率，两病并发必定意味着预后不良，对这两种疾病均进行有效的治疗极为重要。

        所有晚近的指南中药物的推荐应用均来自心衰伴窦律患者的临床试验(即本文所引用的研究)，在这些研究中对房颤亚组的分析，大多并未显示β受体阻滞剂可显著减少主要终点事件，但一般认为这是亚组样本量较少所致，故心衰伴房颤患者β受体阻滞剂仍一致获得推荐。

        β受体阻滞剂在伴房颤患者中疗效欠佳的原因可能在于若干病理生理学方面的差异。一是房颤患者减慢心率治疗已证实并不能改善生存状况;二是房颤的不规则心率已被认定对心脏收缩功能和舒张功能具有决定性作用，且独立于心率的影响;三是房颤所致心肌在细胞分子水平上和心脏结构上的改变可影响药物的治疗效果。不过，这些差异并不能充分解释为何β受体阻滞剂对心衰有益的生物学效应，却未能给伴房颤的心衰患者同样带来有益的治疗结果，从而改善预后。其实质就在于该药物本来就不是改善房颤预后的药物。

        这一荟萃分析证实β受体阻滞剂对心衰伴房颤者并无益处，但也并不会增加病死率和住院率，其应用在临床上仍是安全的，这一点十分重要。

        笔者的建议

        此荟萃分析的结果就其本身而言是可信的，结论也是正确的，然而，作者的建议却不正确不合理。为此，笔者不得不提出自已的建议供同道参考和批评指正。

        心衰伴房颤患者死亡和再住院风险显著增加，β受体阻滞剂并不能降低风险和改善预后，警示我们应加强治疗房颤的各种举措，尤其需要长期和合理应用华法林或新型口服抗凝剂(例如达比加群等)。

        慢性收缩性心衰伴房颤患者，为了改善心衰的预后，在其标准和基本治疗中β受体阻滞剂是不可或缺的，仍是此类患者的基本治疗药物。该药物对于心衰的治疗价值无可争议，心衰的合并症很多，任何有合并症的心衰患者都应维持抗心衰的基本治疗药物，当然也包括β受体阻滞剂。可以设想一下，这样的患者如不用β受体阻滞剂会是怎样的结果?必定有更多的死亡和再住院。因此，β受体阻滞剂在心肌梗死或伴快速心室率房颤且有症状的患者中必须使用;无心衰所致症状的患者同样需要应用。

        众所周知，房颤使心输出量减少约1/3，即使心室率并不快，其对血流动力学的影响也是很显著的。房颤往往是心衰发生的主要诱因。因此，一般的房颤患者如无症状可不考虑控制心率，如伴心衰则必须控制心室率，不仅为了减轻症状，更重要的是为了维持心功能状态，防止心衰发生和恶化。此时，β受体阻滞剂是唯一可以有效控制心率，又能长期维持应用的药物。

        此荟萃分析的局限性如此清晰，其结果只能作为参考和提示，决不能看作最终结论。未来应进行前瞻性临床研究以获得证据，或进行前瞻性登记研究，在真实世界中采集海量数据，评价β受体阻滞剂对心衰伴房颤患者的疗效，尤其对预后指标的影响，方能得到确切和最终的结论。

        ■专家讨论

        北京安贞医院吴学思教授：

        在出现更多证据前，β受体阻滞剂仍应继续应用

        上个世纪末，有关β受体阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的3个里程碑研究显示其降低心衰患者总死亡率34%~35%，从而确定了β受体阻滞剂在心衰中的一线治疗地位。这些研究均包括了窦性心律和房颤患者，柯提卡(Dipak Kotecha)等将房颤亚组做Meta分析，的确是一项有意义的研究，但其结果呈中性，确系意料之外。

        首先，从慢性心衰的机制来看，不论心律如何，都存在交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的过度激活，应用其抑制剂也均应能获益。对该研究的结果笔者确实存有费解，在此仅试初步探讨。

        ⑴该研究存在较多的局限性，其为非事先随机设计的亚组Meta分析，各种混杂因素不可避免，难以清除。

        ⑵不同心律的两组患者基线资料有所差别：例如房颤组患者年龄偏大，男性较多，心功能分级略重等。

        ⑶房颤患者是否存在合并药物的相互作用，例如地高辛、胺碘酮等。

        ⑷本结果中房颤患者应用β受体阻滞剂组对因心血管病住院和死亡的联合终点发生率倾向有益，其危险比(HR)为0.89[95%可信区间(CI)为0.80~1.01]。

        ⑸房颤组中的各项终点指标比较虽然P>0.05，但是大多数HR<1，而且其离散度较大，约为0.8~1.1，这与Meta分析纳入的每项研究的设计、入选患者及应用药物不同等有关。

        ⑹所有的研究均没有按心衰的不同病因分组随机，例如缺血性或非缺血性心衰等，不同病因心衰临床观察显示预后不同。

        那么，目前临床上应该怎么做呢?

        个人观点很明确，目前该荟萃分析的结果并未说明β受体阻滞剂对心衰伴房颤患者有害，而且还可能有效，所以仍然应该坚持应用，直到有更多的证据出现。

      阜外医院华伟教授、牛红霞医生：

        没有进一步证据前，仍应遵循既往指南

        慢性心力衰竭和房颤被列为21世纪两大治疗焦点。随着循证证据的积累，国内和欧美指南均将β受体阻滞剂作为治疗收缩性心力衰竭的基石，不论是否合并房颤，且为I类推荐，A级证据。但对于亚组人群，如合并房颤者、女性、高龄患者，β受体阻滞剂改善心衰预后的疗效是否同样显著?

        本荟萃分析给出了如下答案――与安慰剂相比，β受体阻滞剂未能降低此类患者的全因死亡率、心血管原因再住院以及两者的联合终点事件。但需要注意的是，该研究设计存在诸多问题：判定是否合并房颤是以入选研究时的心电图定论，忽略了临床实践中常常存在房颤转窦律、窦律随病情进展转化为房颤律的可能。基线状态下，房颤组高龄、男性、应用利尿剂、地高辛等药物的比例更高，心衰症状更明显。而且，研究仅涉及是否应用β受体阻滞剂，而不关注β受体阻滞剂剂量、停用率以及应用后房颤心室率的控制情况。就心衰的基础病因、心衰的严重程度也未分组。

        因此，个人认为，在没有更进一步的循证证据前，临床仍应遵循既往指南。

心衰伴房颤患者，β受体阻滞剂仍是治疗的“基石”吗？（一）